Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
Новонорм НАУЧНАЯ
МОНОГРАФИЯ

2. Секреция инсулина и диабет II типа

В состоянии натощак скорость продукции глюкозы соответствует скорости ее утилизации, и концентрация глюкозы в плазме поэтому поддерживается в строго ограниченных пределах. Большая часть глюкозы, поступающей в кровоток в состоянии натощак, образуется в печени при распаде гликогена (гликогенолиз) и в результате образования новых молекул глюкозы (глюконеогенез) (24). В периоды голодания (натощак) большая часть циркулирующей глюкозы поглощается инсулинонезависимыми тканями, такими как клетки головного мозга. Уровень циркулирующего в крови инсулина при этом низкий, но достаточный для контроля печеночного глюконеогенеза, распада триглицеридов и образования неэстерифицированных жирных кислот.

2.1 Регуляция секреции инсулина

Регуляция функции бета-клеток - сложный процесс. Секрецию инсулина подавляют или стимулируют много факторов. Мощным стимулятором высвобождения инсулина является глюкоза, причем это ее действие усиливается "эффектом инкретина" - стимуляцией нервных и гормональных взаимодействий между кишечником и бета-клетками, активированных приемом пищи. Гормоны-инкретины, например глюкагоноподобный пептид-1, секретируются в кишечнике и могут играть важную роль в постпрандиальном высвобождении инсулина (25).

Любое нарушение равновесия в процессе гомеостаза глюкозы, которое приводит к тому, что ее поступление в кровоток преобладает над утилизацией, в конечном итоге ведет к гипергликемии. При диабете I типа постпрандиальную гипергликемию вызывает замедление и нарушение возрастания скорости секреции инсулина в ответ на прием пищи (см. раздел 2.2) (26).

Полагают, что основная причина недостаточной секреции инсулина при диабете II типа - ослабление функции бета-клеток. Точный механизм этого неизвестен, однако такого выраженного снижения функции бета-клеток поджелудочной железы, как при диабете I типа, не происходит. Одним из признаков диабета II типа является уменьшение массы бета-клеток более чем на 20% (27), что вызвано отложением амилоида в панкреатических островках (28). Другие причины инсулиновой недостаточности могут включать потерю чувствительности или отсутствие реакции, бета-клеток на возрастающую концентрацию глюкозы в крови, результатом чего является потеря нормального секреторного инсулинового ответа на гипергликемию. Возможные причины снижения стимулированной глюкозой инсулиновой секреции включают дефекты транспортера глюкозы GLUT-2, который способствует поступлению глюкозы внутрь бета-клетки. При диабете обнаруживается снижение содержания транспортера глюкозы GLUT-2 (29).

2.2 Нарушение постпрандиальной секреции инсулина

Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) - промежуточный этап между нормальной толерантностью к глюкозе и явным диабетом II типа. Первой стадией развития НТГ является ухудшение контроля постпрандиальной гликемии в результате нарушения секреции инсулина после еды. Недостаточность инсулиновой секреции у лиц с НТГ может означать, что функция бета-клеток нарушается на ранних этапах развития диабета II типа (30).

У больных диабетом II типа возрастание концентрации инсулина в плазме, связанное с приемом пищи, замедлено и уменьшено по амплитуде, в отличие от постпрандиальных концентраций глюкозы, которые возрастают намного больше и держатся дольше, чем у здоровых лиц (рисунок 3).


Рисунок 3. Циркадный ритм концентраций глюкозы и инсулина у больных диабетом II типа и лиц без диабета. Стрелки указывают на время приема пищи (26). Данные приводятся в виде средних значений, n = 14 (лица без диабета) и n = 16 (больные диабетом).

Увеличение и уменьшение скорости секреции инсулина у больных диабетом II типа сглажено, а иногда сколь-нибудь четкого инсулинового ответа на прием пищи вообще не происходит. В то же время базальная (фоновая) секреция инсулина остается в нормальных пределах, хотя и сочетается с повышенным уровнем гликемии (рисунок 4) (26).


Рисунок 4. Скорость секреции инсулина у больных диабетом II типа и лиц без диабета (26). Затушеванная площадь соответствует 1 SEM стандартной ошибке выше и ниже среднего значения у лиц без диабета. Данные по больным диабетом приведены в виде средних значений, n = 14 (лица без диабета) и n = 16 (больные диабетом).

Сахарный диабет II типа характеризуется недостаточной секрецией инсулина после еды, что приводит к постпрандиальной гипергликимии

Аномальный тип секреции инсулина у больных диабетом II типа становится более очевидным, когда возникает гипергликемия натощак (рисунок 5) (31). При этом происходят и качественные изменения секретируемого инсулина - повышение концентрации проинсулина натощак и после еды (рисунок 6) (31).


Рисунок 5. Постпрандиальные концентрации глюкозы и инсулиновый ответ в пробе с пищевой нагрузкой у больных диабетом II типа, разделенных на группы в зависимости от величины гликемии натощак (31). Данные приведены в виде средних значений (обследовано всего 93 больных диабетом).


Рисунок 6. Постпрандиальные концентрации проинсулина и инсулина у лиц без диабета и у больных диабетом II типа в пробе с пищевой нагрузкой (31). Данные приведены в виде средних значений, n = 58 (лица без диабета) и n = 93 (больные диабетом).

2.3 Прандиальная гипергликемия и сосудистые осложнения

Полагают, что у больных диабетом II типа постпрандиальная гипергликемия увеличивает риск сосудистых осложнений. В 11-летнем исследовании по терапии диабета (Diabetes Intervention Study, DIS) повышенная постпрандиальная концентрация глюкозы (в отличие от гипергликемии натощак) оказалась фактором риска инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности у больных с впервые выявленным диабетом II типа (32). Парижское проспективное исследование (Paris Prospective Study) также продемонстрировало, что, помимо концентрации триглицеридов и холестерина в плазме, величина гликемии через 2 часа после нагрузки глюкозой у больных с НТГ или диабетом II типа, умерших от ишемической болезни сердца, также была достоверно выше (33).

Появление сосудистых осложнений у больных диабетом II типа может предшествовать выявлению гипергликемии. Эти осложнения могут развиваться и у лиц c НТГ. У больных с НТГ толщина интимы и медии сонных артерий значительно больше, чем у здоровых лиц. Однако у больных с НТГ и диабетом II типа толщина артериальной стенки одинакова, что позволяет предполагать, что развитие атеросклероза предшествует началу диабета II типа (34). Данные Хельсинкского исследования полицейских (Helsinki Policemen Study) указали на повышенный риск сердечно-сосудистой патологии: 5-летняя частота летальных исходов от ишемической болезни сердца у мужчин в возрасте 30-59 лет достоверно коррелировала с повышенным показателем гликемии через 1 час в ходе глюкозотолерантного теста (35).

Точный механизм, посредством которого постпрандиальная гипергликемия приводит к сосудистым осложнениям, неизвестен, хотя выдвигались предположения, что высокая постпрандиальная гликемия может оказывать своего рода токсическое действие на клетки эндотелия, выстилающие внутреннюю поверхность кровеносных сосудов (36). Повышенная концентрация глюкозы вызывает структурные и функциональные нарушения в эндотелиальных клетках, что увеличивает их проницаемость и поступление различных веществ, в том числе липидов, из кровотока в стенку кровеносного сосуда, тем самым ускоряя процесс атеросклероза (36). Постпрандиальная гипергликемия ведет также к гиперпродукции тромбина, увеличивая у больных диабетом риск тромбообразования (37). Кроме того, острая гипергликемия повышает концентрацию адгезивных молекул IСАМ-1, что усиливает адгезию лейкоцитов к клеткам эндотелия - первый этап атерогенеза (37).

2.4 Нарушение прандиальной регуляции глюкозы (ПРГ)

В настоящее время единственными стимуляторами секреции инсулина, применяющимися для лечения диабета II типа, являются препараты сульфонилмочевины. Сахароснижающее действие препаратов сульфонилмочевины может продолжаться несколько часов, и их часто назначают один раз в сутки (38). Owens et аl. показали, что абсолютные значения концентраций инсулина натощак у больных диабетом II типа аналогичны таковым у здоровых лиц, несмотря на повышенные концентрации глюкозы (31). Более того, общее количество инсулина, секретируемого за 24 часа, у лиц без диабета и больных диабетом II типа одинаково (26), что указывает на необходимость устранения недостаточности постпрандиальной секреции инсулина.

Нарушение функции бета-клеток во время и после приема пищи у больных диабетом II типа резко отрицательно влияет на обмен глюкозы в целом. Постпрандиальные концентрации глюкозы сильно повышаются и не нормализуются перед следующим приемом пищи, что приводит к увеличению гликемии в целом (т.е. повышению гликемии натощак). Однако снижение постпрандиальных концентраций глюкозы будет отражаться и в снижении гликемии натощак, поскольку у многих больных диабетом II типа поздняя постпрандиальная секреция инсулина и секреция его натощак находятся в пределах нормы. Следовательно, назначая адекватную терапию только во время приема пищи, можно добиться контроля гликемии на протяжении 24 часов.

Современные методы лечения не нацелены специально на прандиальную секрецию инсулина. У больных диабетом II типа препарат сульфонилмочевины - глибенкламид (глибурид) снижает концентрацию глюкозы на протяжении 24 часов, но не корректирует аномальный тип секреции инсулина и не влияет на постпрандиальную гипергликемию (39). Если во время еды назначить препарат быстрого действия, который стимулирует секрецию инсулина, но на очень непродолжительное время, то это восстанавливает нормальный тип секреции инсулина исключительно на период времени, связанный с приемом пищи (что имитирует физиологический ответ на прием пищи у здоровых лиц). Эта альтернативная тактика терапии - прандиальная регуляция глюкозы - представляет собой новый подход к лечению больных диабетом II типа. Принцип приема препарата во время еды лег в основу разработки нового химического класса - прандиальных регуляторов гликемии, механизм действия которых опосредован через бета-клетки. Первым прандиальным регулятором гликемии, предназначенным для лечения больных диабетом II типа, является НовоНорм.

"В целом, у больных пожилого возраста чаще наблюдаются почечная недостаточность, поражение сердечно-сосудистой системы и печени. Кроме того, у них имеется тенденция к пропуску основных и промежуточных приемов пищи. По этой причине для их лечения лучше выбрать препарат с относительно короткой продолжительностью действия, который с меньшей вероятностью вызовет тяжелую гипогликемию." Американская диабетическая ассоциация, 1988 (40)

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Novo Nordisk »» Сахарный диабет 2 типа »» Новонорм