Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» ВИЧ / СПИД »» Реатаз
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в журнале:
Терапевтический архив, 2008, № 10, С. 77-80

Ингибиторы протеазы ВИЧ-1: Особенности клеточного метаболизма и лекарственная устойчивость (обзор)

M. P. Бобкова
ГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН

Ключевые слова: обзор, ингибиторы протеазы ВИЧ-1, метаболизм, лекарственная устойчивость
Key words: review, HIV-1 protease inhibitor, drug resistance, metabolism

АРП — антиретровирусный препарат
BAAPT — высокоактивная антиретровирусная терапия
ГБ — генетический барьер
ИП — ингибиторы протеазы
КИ — коэффициент ингибирования
НИОТ — нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы
ННИОТ — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы
ATV — атазанавир
P-gp — р-гликопротеин

Первый препарат для лечения ВИЧ-инфекции — ингибитор обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 зидовудин (азидотимидин) был введен в практику в середине 1980-х годов и несколько лет оставался единственным нуклеозидным ингибитором ОТ (НИОТ). Эффект монотерапии азидотимидином был непродолжительным, при этом сравнительно быстро формировалась устойчивость вируса к препарату. Битерапия двумя НИОТ (диданозин) оказалась ненамного успешнее. В 1990 г. появились препараты новой группы — ненуклеозидные ингибиторы ОТ (ННИОТ), а вслед за ними — ингибиторы протеазы (ИП), одобрение которых в 1995 г. ознаменовало собой наступление эры высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).

Сегодня перечень антиретровирусных препаратов (АРП) насчитывает более 25 наименований, число комбинаций которых теоретически безгранично. К основным классам АРП добавились ингибиторы присоединения и ингибиторы интегразы ВИЧ-1, применяемые в схемах второй линии ВААРТ, а также резервной терапии. Широкие возможности антиретровирусной терапии, однако, в реальности имеют ограничения, связанные прежде всего с выраженным токсическим эффектом препарата, сложностью режима приема и формированием устойчивости вируса к их действию.

Стандартные начальные схемы лечения включают, как правило, три препарата — два из группы НИОТ и третий — НИОТ, 1НИОТ или ИП. Такие комбинации получили название схем, основанных на три-НИОТ, ННИОТ или ИП соответственно. Единственной схемы, превосходящей все остальные (“золотой стандарт”), не существует, выбор схемы определяется не только антивирусным потенциалом препаратов, но и числом их приемов, индивидуальной переносимостью, сочетанием с другими препаратами и наличием у пациента сопутствующих заболеваний.

Режимы три-НИОТ [1—3] включают относительно небольшое число таблеток, однако они пока недоступны в режиме однократного приема и менее эффективны в отношении подавления репликации вируса, к тому же в последнее время поступает все больше данных о митохондриальной токсичности НИОТ и связанных с ней осложнениях.

Достоинствами схем ННИОТ являются относительно хорошая переносимость и небольшое число приемов в сутки [3, 4]. К числу серьезных недостатков этих схем относятся прежде всего частые побочные эффекты и быстрое формирование перекрестной устойчивости, резко ограничивающее возможность выбора новых схем, включающих препараты этой группы [4].

Альтернативой являются схемы, основанные на применении ИП как в составе начального курса терапии, так и у пациентов, у которых предшествующее лечение было безуспешным [1]. Сейчас к использованию рекомендованы 10 препаратов (см. таблицу), различающихся по клиническому эффекту, побочным эффектам, фармакокинетике и профилям мутаций лекарственной устойчивости.

ИП ВИЧ-1 (2007)
НазваниеКоммерческое
название
Сокращенное
название
Год получения
одобрения FDA
Количество
таблеток в день
Саквинавир
(saquinavir)
InviraseSQV19954
Ритонавир
(ritonavir)
NorvirRTV1996Не используется
самостоятельно
Индинавир
(indinavir)
CrixivanIDV19966
Нельфинавир
(nelfinavir)
ViraceptNFV199710
Ампренавир
(amprenavir)
AgeneraseAPV1999Заменен на фосампренавир,
кроме детей
Лопинавир/ритонавир
(lopinavir/ritonavir)
KaletraLPV/r20006
Атазанавир
(atazanavir)
ReyatazATV20032
Фосампренавир
(fosamprenavir)
LexivaEA.PV20032
Типранавир
(tipranavir)
AptivusTPV/r20058
Дарунавир
(darunavir)
PrezistaDRV20064

Разработка нынешнего арсенала ИП прошла несколько этапов. Исследования 1995—2000 гг. были сосредоточены на создании препаратов, обладающих высокой антиретровирусной активностью, затем (2000—2005 гг.) была поставлена задача повышения переносимости, снижения токсичности и числа приемов лекарств. К этому моменту сформировалось представление о том, какую терапию следует считать эффективной. Критерием действенности препарата и основной задачей лечения стало максимально полное подавление репликации вируса, т. е. снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня — менее 50 копий РНК/мл.

ИП в полной мере удовлетворяли этому условию, и их применение привело к значительному сокращению летальности от СПИДа и снижению частоты оппортунистических осложнений [1, 2, 5]. Однако достичь максимального эффекта удавалось не всегда; как выяснилось, несостоятельность препаратов этой группы заключалась в том, что устойчивость к их действию возникала часто и носила перекрестный характер, т. е. одновременно исключала применение нескольких ИП [6].

Как известно, условия для формирования резистентности создаются тогда, когда вирус имеет возможность размножаться в присутствии лекарственного препарата, иначе говоря, когда концентрация препарата недостаточна для подавления репликации. Популяция вируса в этом случае достаточно велика, а значит, велика и вероятность случайного возникновения мутаций, которые служат основой для последующей селекции устойчивого к препарату варианта. Таким образом, для продолжительной супрессии размножения вируса, позволяющей избежать устойчивости, необходимо поддержание постоянной внутриклеточной ингибирующей концентрации препарата. Именно это требование оказалось наиболее трудновыполнимым для ИП, так как их фармакокинетика определяется целой системой взаимодействий препаратов с клеточными белками и между собой на всех этапах абсорбции, метаболизма и экскреции.

Как было показано в 2005 г. [2, 5], при использовании ИП у пациентов наблюдалась значительная вариабельность реально достигаемой в крови концентрации лекарства. При условии недостаточного ингибирования продолжающаяся репликация вируса практически неизбежно приводила к формированию устойчивости к ИП. С тех пор и до настоящего времени усилия ученых сосредоточены на оптимизации препаратов, в том числе ИП, направленной на предотвращение и борьбу с резистентностью ВИЧ-1. Главные направления этих усилий — дальнейшее сокращение числа приемов лекарства, повышение приверженности режиму лечения и разработка новых активных препаратов с высоким барьером резистентности.

Протеаза ВИЧ-1 и мутации резистентности

Функция протеазы ВИЧ-1 состоит в “нарезании” белка-предшественника Gag-Pol на функциональные субъединицы — структурные белки группы Gag и ферменты — протеазу, обратную транскриптазу и интегразу (рис. 1). Этот процесс называется созреванием белков.

Рис. 1

Рис. 1. "Нарезание" белков в клетке под дейcтвием протеазы ВИЧ.

Ингибирование протеазы приводит к предотвращению созревания и формированию неинфекционных вирусных частиц. Эффективность ингибирования определяется степенью сродства ингибитора к активному центру фермента, которая, в свою очередь, во многом зависит от объемной структуры обеих молекул.

Мутации устойчивости к действию ингибитора чаще всего образуются в участках генома, кодирующих аминокислоты активного центра, и приводят к нарушению его стерического взаимодействия с ИП. Результатом мутации в области активного центра, как правило, оказывается снижение жизнеспособности вируса по сравнению с таковой вируса “дикого” (чувствительного) типа, поэтому в отсутствие лечения (перед его началом) такой мутировавший вариант составляет меньшую часть популяции вируса в организме (1—5%), и его детекция затруднена [7]. На фоне применения ИП происходит более или менее быстрая селекция устойчивого варианта, который при этом составляет от 20 до 100% популяции вируса, благодаря чему он может быть обнаружен с применением методов молекулярного анализа [8].

Устойчивость ВИЧ-1 к лекарственным препаратам носит необратимый характер: однажды возникнув, мутация закрепляется в популяции вируса навсегда. При отмене препарата более жизнеспособный вирус “дикого” типа вновь вытесняет устойчивый вариант, однако не до конца: мутантный вариант продолжает существовать в форме провирусной ДНК, а иногда и реплицируется, образуя небольшую часть общей популяции. Возобновление терапии тем же препаратом приводит к быстрому “возрождению” резистентного штамма, сопровождающемуся клинической неудачей (рис. 2).

Рис. 2

Рис. 2. Динамика популяции ВИЧ, содержащей резистентные варианты.

Каждый ИП связан со своим “собственным” набором (профилем) мутаций устойчивости, среди которых выделяют первичные, или основные (major), и вторичные (minor, secondary). Последние, как правило, не затрагивают активного центра фермента и сами по себе не вызывают устойчивости, однако способны компенсировать отрицательное влияние первичных мутаций на жизнеспособность вируса. Вторичные мутации вносят большой вклад в формирование перекрестной устойчивости ВИЧ-1, возникающей практически всегда при неудаче ИП-терапии. Среди мутаций, приводящих к перекрестной устойчивости к ИП, наиболее известны семь: L10F, V32I, M46I/L, I54V/ M/L, V82A/F/T/S, I84V/A и L90M [9—11]. Единственным исключением из этого правила является препарат атазанавир (ATV): при применении его в составе начальной схемы ИП-терапии мутация I50L, сообщающая вирусу устойчивость к ATV, одновременно повышает чувствительность ВИЧ-1 ко всем остальным ИП [12, 13]. Применение ATV во второй линии терапии на фоне множественной устойчивости к другим ИП такого эффекта не дает.

Генетический барьер резистентности

Нередко одной первичной мутации для существенного изменения структуры активного центра протеазы оказывается недостаточно, и формирование устойчивости происходит только после того, как вирус приобретет две—три мутации, а иногда и больше (рис. 3).

Рис. 3

Рис. 3. ГБ и формирование устойчивости ВИЧ.

Мутации происходят во время репликации вируса, как правило, на этапе обратной транскрипции, и носят случайный характер. Процесс их накопления происходит постепенно от одного жизненного цикла вируса к другому, сопровождаясь постепенным изменением структуры фермента, при этом постоянно снижается чувствительность вируса до тех пор, пока она не достигнет критического уровня, после которого фенотип вируса считается устойчивым. Число мутаций, которое должно произойти в составе генома вируса, чтобы он приобрел статус “устойчивого”, условно принято называть генетическим барьером (ГБ) [14]. Он тесно связан с концентрацией ингибирующего препарата: чем выше концентрация лекарства в цитоплазме клетки, тем труднее вирусу преодолеть его действие путем изменения собственной структуры.

Очевидно, что вирусы с высоким ГБ не могут предсуществовать в организме пациента до начала лечения (если только он не был заражен устойчивым вариантом ВИЧ), так как для преодоления такого барьера вирусу нужно не только приобрести отдельные мутации, но и испытать действие эволюционного отбора, который вряд ли возможен в отсутствие факторов селекции — воздействия лекарственных препаратов.

В условиях лечения главным способом препятствовать эволюции лекарственной устойчивости вируса становится одновременное поддержание ингибирующей концентрации всех препаратов, входящих в состав схемы. Значительные колебания концентраций препаратов могут создавать ситуации, когда вирус фактически подвергается действию двух или даже одного лекарства, и эволюционный процесс становится весьма вероятен:

Бустированные ИП

Индивидуальные препараты имеют разные ГБ, средние значения ГБ для всех ННИОТ и ИП составляют 1—2. Эта величина возрастает до 3—7 лишь для бустированных (усиленных) ИП разработанных в 1999 г., когда выяснилось, что для лечения пациентов, ранее не получавших АРП, пониженные дозы ритонавира и саквинавира могут быть использованы в комбинации без потери эффекта [15]. Это позволяло существенно снизить риск токсических осложнений, а также оказалось весьма эффективным способом предотвращения развития резистентности к ИП, а также НИОТ, используемых в сочетании с ними. Так родилась концепция бустирования ИП низкими дозами ритонавира.

Бустированные ИП в наши дни составляют основу терапии как для начальной схемы, так и для второй линии ВААРТ, и включают семь препаратов: саквинавир, индинавир, лопинавир, ATV, фосампренавир, типранавир и дарунавир. Назначение их в сочетании с ритонавиром (или прием в составе единого препарата) позволяет значительно повысить и стабилизировать внутриклеточную концентрацию основного препарата.

Механизм бустирования ритонавиром

Принцип использования ритонавира заключается в подавлении внутриклеточного метаболизма ИП, который, как и для большинства ксенобиотиков (чужеродных веществ), происходит в митохондриях при участии системы цитохромов. Ритонавир является сильным ингибитором фермента CYP3A4, являющегося субъединицей цитохрома Р450, широко представленного в клетках желудочно-кишечного тракта и печени (70 и 30% от общего CYP450 соответственно; рис. 4).

Рис. 4

Рис. 4. Механизм действия CYP3A4.

Подавляя разрушение ИП под действием CYP3A4, ритона-вир тем самым способствует поддержанию постоянной концентрации ИП в клетке и обеспечивает их эффективность в отношении ВИЧ-1 [16,17]. Это находит отражение как в повышении так называемой "наименьшей" концентрации лекарства в клетке ICthrouh (т. е. концентрации, достигаемой перед началом очередного приема препарата) и времени его полувыведения, так и в увеличении площади под концентрационной кривой (area under the timeconcentration curve, AUC; рис. 5 на обложке).

Рис. 5

Рис. 5. Концентрационная кривая лекарственных препаратов.

Ритонавир и резистентность

Этот же факт объясняет и способность ритонавира предотвращать развитие резистентности к ИП. По мере приобретения вирусом мутаций устойчивости все более высокие концентрации препарата нужны для подавления его репликации, следовательно, порог ингибирования (ингибирующая концентрация IC50) повышается, а коэффициент ингибирования (КИ; ICthrouh/IC50) снижается.

Рост КИ в присутствии ритонавира, как видно из рис. 6 на обложке, происходит за счет повышения ICthrouh/tv.

Рис. 6
Рис. 6. КИ и бустирование ритонавиром.

Бустированные ИП прочно заняли свое место в современных схемах ВААРТ; среди новых препаратов можно отметить ATV, типранавир и дарунавир, обладающие высокой активностью в отношении вирусов, перекрестно устойчивых к другим ИП [5, 18, 19]. К настоящему моменту разработано несколько схем комбинированной терапии, которые включают ИП/ритонавир — ATV, фосампренавир, лопинавир, некоторые из которых рассчитаны на однократный прием, что позволяет параллельно решать проблему приверженности и тем самым еще больше сокращать вероятность формирования устойчивости ВИЧ-1.

Проблемы, связанные с использованием ИП, однако, остаются и сейчас: в частности, повышение внутриклеточной концентрации ИП при бустировании таит в себе опасность усиления побочных эффектов, прежде всего повышения уровня липидов в крови [20]. Показано, что все бустированные ИП, за исключением ATV, способны приводить к нарушению липидного обмена [20, 21].

Эффектом, аналогичным действию ритонавира, в той или иной степени обладают и другие ИП, при этом максимально сходное действие оказывает ATV, который по этой причине может быть использован как в сочетании с ритонавиром, так и самостоятельно в “самобустирующем” варианте. Это обстоятельство нельзя назвать благоприятным, так как благодаря существованию общего метаболического пути с участием CYP3A4 ИП способны вступать в конкурентные отношения с ритонавиром, а это может привести к опасному снижению концентрации обоих лекарств в клетке и очередному созданию условий для формирования резистентности.

Ситуация усугубляется еще и тем, что помимо разрушительного действия CYP3A4 ИП в клетке испытывают и другие проблемы, связанные с существованием мембранного “насоса” в виде р-гликопротеина (P-gp).

P-gp и резистентность

Этот белок [22—24] принадлежит к обширному семейству мембранных белков, кодируемых у человека геном множественной лекарственной устойчивости MPR, (multidrug resistance). Физиологическая функция P-gp в отсутствие в организме токсинов и лекарственных препаратов остается неясной, однако этот белок прекрасно приспособлен для обеспечения активного транспорта чужеродных препаратов из клетки во внеклеточное пространство.

Белок состоит из двух гомологичных субъединиц, образующих мембранную пору и своим гидрофобным участком связанных с АТФ (рис. 7 на обложке). Энергия, высвобождающаяся при гидролизе АТФ, обеспечивает активный транспорт молекул ИП через пору против градиента их концентрации (модель “насоса”) [25]. Альтернативная точка зрения объясняет перемещение ИП из цитоплазмы на поверхность клетки наличием у P-gp флиппазной (flippase) активности, благодаря которой происходит захват ИП на внутренней стороне мембраны с последующим “перевертыванием” P-gp (модель “сальто”) [26].

Рис. 7 

Рис. 7. Механизм действия P-gp

Клиническое выражение деятельности P-gp заключается не только в снижении эффективности ИП в клетках, где они уже присутствуют, но и в ограничении биодоступности ИП в желудочно-кишечном тракте, а также снижении их способности к пересечению барьеров — гематоэнцефалического, плацентарного, тестикулярного, что способствует существованию “заповедных” участков для ВИЧ-1. В этих зонах репликация ВИЧ-1 может происходить в условиях фактической моно- или битерапии, что вновь создает возможность для развития резистентности.

Взаимодействия ИП

Итак, все ИП являются метаболическими субстратами по меньшей мере двух клеточных белков (CYP3A и P-gp), способных существенно ограничивать их накопление в клетке-мишени. Реальное число участников метаболизма ИП существенно больше, и все они вступают в определенные отношения, которые носят очень непростой характер и зачастую приводят к прямо противоположным последствиям.

Эта проблема стала особенно очевидной, когда речь зашла о применении режимов “двойного бустирования”. Так называют схемы терапии, основанные на одновременном применении двух ИП, которые сейчас активно обсуждаются как весьма перспективные в отношении максимального подавления репликации вируса [27, 28]. Как оказалось, ИП могут не только выступать в роли ингибиторов CYP3A, но и вести себя обратным образом, индуцируя синтез метаболизирующих ИП цитохромов [29].

Таким образом, при совместном применении ИП вступают в конкурентные отношения по отношению к CYP3A, а также способны взаимно усиливать собственное разрушение в митохондриях. Помимо этого каждый ИП выступает в роли общего субстрата CYP3A и P-gp, которые, в свою очередь, способны действовать координированно в целях повышения собственной экспрессии [30]. Сложность данной схемы лишь увеличивается, если принять во внимание, что функционирование всех белков — модуляторов метаболизма ИП в большой степени определяется генетическими особенностями пациента и трудно поддается корректировке. Все это сильно затрудняет использование имеющихся препаратов и предъявляет существенные требования к разработке новых.

ИП революционизировали лечение ВИЧ-инфекции благодаря способности к длительному ограничению размножения вируса, восстановлению и сохранению иммунной функции, значительному снижению вероятности развития клинических проявлений. Тем не менее особенности фармакокинетики ИП ограничивают их эффективность, а множественные взаимодействия препаратов и активация механизмов выведения ксенобиотиков из клетки может уменьшить выгоды бустированной терапии и повлечь за собой развитие лекарственной устойчивости. Кроме того, влияние длительного хронического ингибирования ритонавиром на систему цитохромов и клеточный “насос” пока еще не изучено.

Основная цель разработки новых ИП — создание лекарств, активных в отношении штаммов ВИЧ, проявляющих множественную устойчивость, при этом новое поколение ИП должно также обладать улучшенными фармакокинетическими характеристиками в сочетании со сниженной токсичностью. Решение этой непростой задачи, надеемся, позволит уже в ближайшем будущем сделать новые шаги к надежному управлению ВИЧ-инфекцией и дальнейшему сокращению ее катастрофических последствий.

При подготовке данного обзора были использованы информационные материалы, любезно предоставленные сотрудниками медицинского отдела представительства компании Bristol-Myers Squibb (Москва).


Литература

  1. Bartlett J. A. When to use the fust Pi-based regimen, http://clnicaloptions.com/HIV, 2006.
  2. Cohen С J. Successful HIV treatment: lessons learned. J. Manag. Care Pharm. 2006; 12(7, suppl. B): S6-S11.
  3. HIV medicine 2007. http://www.hivmedicine.com/hivmedicine2007.pdf.
  4. Arribas J. R. The rise and fall of triple nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) regimens. J. Antimicrob. Chemother. 2004; 54: 587—592.
  5. Frank I. Constant evolution: how Pis have changed to meet changing needs. http://clmicaloptions.com/HIV, 2006.
  6. Bartlett J. G. Literature commentary by HIV antiretroviral resistance, 2008. http://www.medscape.com/.
  7. Zolopa A. R. Mechanisms of HIV-1 drug resistance, http://clinicaloptions.com/HIV, 2006.
  8. Sen S., Tripathy S. P., Paranjape R. S. Antiretroviral drug resistance testing. J. Postgrad. Med. 2006; 52(3): 189—192.
  9. Johnson V. A., Brun-Vevnet F, Clotet B. et al. Update of the drug resistance mutations in HIV-1, 2007. Top. HIV Med.2007; 15(4): 119-125.
  10. Phair J. P. Implications of protease inhibitor resistance patterns for sequential use of protease inhibitors. http://clinicaloptions.com/, 2004.
  11. Schapiro J. M. Optimal use of boosted Pi-containing regimens in the management of treatment-experienced patients, http://clinicaloptions.com/HrV, 2005.
  12. Colonno R., Rose R., McLaren С et al. Identification of I50L as the signature atazanavir (ATV)-resistance mutation in treatmentnaive HIV-1-infected patients receiving ATV-containing regimens. J. Infect. Dis. 2004; 189(10): 1802-1810.
  13. Weinhelmer S., Discotto L., Friborg J. et al. Atazanavir signature I50L resistance substitution accounts for unique pheno-type of increased susceptibility to other protease inhibitors in a variety of human immunodeficiency virus type 1 genetic backbones. Antimicrob. Agents Chemother. 2005; 49(9): 3816—3824.
  14. LuberA. D. Genetic barriers to resistance and impact on clinical response. 2005. http://www.medscape.com.
  15. Youle M. Overview of boosted protease inhibitors in treatmentexperienced HlV-infected patients. J. Antimicrob. Chemother. 2007; 60: 1195-1205.
  16. Hsu A., Granneman G. R., Cao G et al. Pharmacokinetic interaction between ritonavir and indinavir in healthy volunteers. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42(11): 2784—2791.
  17. Wlllson T. M., Kliewer S. A. PXR, CAR and drag metabolism. Nat. Rev. Drug Discov. 2002; 1: 259—266.
  18. Colonno Я J., Thiry A., Limoli K., Parkin N. Activities of atazanavir (BMS-232632) against a large panel of human immunodeficiency virus type 1 clinical isolates resistant to one or more approved protease inhibitors. Antimicrob. Agents Chemother. 2003; 47(4): 1324-1333.
  19. Gallant J. E The role of protease inhibitors in the management of treatment-experienced patients. http://clinicaloptions.com/HTV, 2006.
  20. van der Valk M., Reiss P. Iipid profiles associated with antiretroviral drug choices. Curr. Opin. Infect. Dis. 2003; 16(1): 19—23.
  21. Atazanavir (Reyataz): An overview. HIV and AIDS treatments, http ://www.hivandhepatitis. com.
  22. Juliano R. L., Ling V. A surface glycoprotein modulating drugpermeability in Chinese hamster ovary cell mutants. Biochim. Biophys. Acta 1976; 455(1): 152-162.
  23. Kim R. B. Drug transporters in HIV therapy. Top. HIV Med. 2003; 11(4): 136—139.
  24. Sharom F. J. ABC multidrug transporters: structure, function and role in chemoresistance. Pharmacogenomics 2008; 9(1): 105—127. 25. Al-Shawi M. K., Omote H. The remarkable transport mechanism of p-glycoprotein; a multidrug transporter. J. Bioenerg. Biomemb. 2005; 37(6): 489—496.
  25. Eckford P. D., Sharom F. J. The reconstituted P-glycoprotein multidrug transporter is a flippase for glucosylceramide and other simple glycosphingolipids. Biochem. J. 2005; 389(pt 2): 517—526.
  26. Phair J. P. Double-boosted protease inhibitor regimens: a pharmacologic and pharmacokinetic perspective, http://clinicaloptions.com/, 2004.
  27. Sax P. E. The resistance consequences of virologic failure on a boosted PI regimen. http://clinicaloptions.com/HrV, 2006.
  28. Huang L., Wring S. A., Woolley J. L. et al. Induction of pglycoprotein and cytochrome P450 ЗА by HFV protease inhibitors. Drug Metab. Dispos. 2001; 29(5): 754—760.
  29. Neuvonen P. J., Niemi M., Backman J. T. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 80(6): 565—581.
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» ВИЧ / СПИД »» Реатаз