Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» ВИЧ / СПИД »» Реатаз
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Резистентность ВИЧ к ингибиторам протеазы: распространенность, механизмы возникновения, пути предупреждения и преодоления

В.В.Рафальский, А.А.Алешин
ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Росздрава

В настоящее время современная высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) позволяет эффективно контролировать репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), способствовать восстановлению функций иммунной системы, снижать количество осложнений и существенно увеличивать продолжительность жизни пациентов. Благодаря увеличению государственного финансирования, активности международных фондов, появлению дженериков оригинальных препаратов в последние годы отмечается значительное расширение доступа ВИЧ-инфицированных к антиретровирусным препаратам (АРП). Эта положительная тенденция имеет неизбежно возникающий негативный момент – рост резистентности ВИЧ к АРП.

Резистентность ВИЧ приобретает все большую значимость, прежде всего, в силу широкой распространенности и влияния на эффективность противовирусной терапии. При развитии устойчивости к препаратам сразу нескольких групп возможности выбора режимов ВААРТ значительно сокращаются, а схемы терапии II–III линии обычно обладают более низкой эффективностью, безопасностью и более высокой стоимостью. Резистентные штаммы ВИЧ могут возникнуть за счет развития мутаций у пациентов на фоне антиретровирусной терапии (приобретенная, вторичная резистентность), или быть переданы от лиц, у которых такие штаммы присутствуют (первичная, передаваемая резистентность) [1]. Как первичная, так и вторичная резистентность ВИЧ могут приводить к снижению эффективности терапии ВИЧ-инфекции как у отдельного пациента, так и в популяции в целом.

В настоящее время выделяют фенотипическую, генотипическую и клиническую резистентность ВИЧ [2]. Фенотипическая резистентность – способность ВИЧ к репликации в присутствии АРП. Генотипическая резистентность – мутации в геноме ВИЧ, приводящая к снижению чувствительности ВИЧ к АРП. Клиническая резистентность – сниженный клинический ответ несмотря на назначение АРП. Собственно понятие "клиническая резистентность" очень широкое и включает в себя клиническую неэффективность в силу разных причин – фенотипической резистентности, низкой приверженности лечению и др.

В настоящей публикации мы хотели бы обсудить только некоторые аспекты проблемы резистентности ВИЧ – устойчивость вируса к ингибиторам протеазы (ИП) ВИЧ.

Методы определения резистентности ВИЧ

В настоящее время широко используют три основных метода выявления резистентности ВИЧ к АРП – фенотипический, генотипический и определение "виртуального фенотипа". Фенотипический метод основывается на способности резистентного штамма ВИЧ к репликации в присутствии тех или иных концентраций АРП. С помощью фенотипического метода можно количественно оценить чувствительность ВИЧ к АРП. Для этого определяют репликацию ВИЧ в культурах клеток с возрастающими концентрациями АРП и сравнивают ее с репликацией дикого штамма вируса. Основными коммерческими системами для определения фенотипической устойчивости ВИЧ являются Antivirogram® (Tibotec-Virco), Pheno Sense™ (Monogram Biosciences) и Phenoscript™ (Viralliance) [2].

Под генотипическим методом понимают анализ генома ВИЧ для выявления мутаций, которые отличают клинический штамм от "дикого" и определяют резистентность вируса к АРП [3]. Мутации ВИЧ определяют как отличия в аминокислотных последовательностях по сравнению с референтными дикими штаммами. Наиболее часто используются последовательности лабораторных штаммов ВИЧ HXB2 и NL4. Вследствие гипервариабельности ВИЧ не существует стандартного дикого штамма вируса, с которым можно было сравнивать клинические штаммы [1].

Генотипический и фенотипический методы тестирования имеют свои преимущества и недостатки. Преимущества генотипического тестирования заключаются в относительно невысокой стоимости и более высокой скорости получения результата. Недостатки генотипического анализа заключаются в достаточно сложных алгоритмах интерпретации результатов этого типа тестирования, зависимости подобных алгоритмов от мнения экспертов, медленном обновлении данных по интерпретации результатов генотипического тестирования. Тем не менее именно генотипический метод более широко применяется в клинической практике, для его проведения используют как коммерческие, так "домашние" (in-hose) наборы [4]. Коммерческие системы для генотипического анализа устойчивости ВИЧ представлены на рынке достаточно широко: HIV-1 TrueGene™ (Bayer Healthcare Diagnostics) ViroSeq™ (Celera Diagnostics/Abbott Laboratories), Virco®Type HIV-1 (Virco), GenoSure (Plus)™ (LabCorp) and GeneSeq™ (Monogram Biosciences).

В последнее время при проведении генотипического тестирования все большую популярность приобретает компьютерный анализ совокупности мутаций в геноме ВИЧ, прежде всего путем сопоставления с накопленными клиническими данными. Для интерпретации выявленных при генотипировании мутаций широко используют разные алгоритмы, составленные специалистами на основе выявленных в литературе и клинических наблюдениях закономерностей, например, французской группой исследователей устойчивости AC11 при Национальном агентстве исследований в области СПИДа (ANRS). Результатом такого анализа являются результаты представленные в виде более приемлемых для клинициста категорий – "чувствительный", "резистентный", "возможно резистентный" [3].

Кроме того, для прогнозирования фенотипической лекарственной устойчивости используют разные автоматизированные системы, например, с использованием дерева решений и поддерживающих векторных машин (система "geno2pheno") (Beerenwinkel, 2003). Некоторые наиболее важные базы данных о профилях устойчивости и интерпретации результатов генотипирования открыты для бесплатного доступа в интернете: Стэнфордская база данных (http://hiv.net/link.php?id=24), Лос-Аламосская базы данных (http://hiv.net/link.php?id=25). База данных "geno2pheno" (http://hiv.net/link.php?id=26). Интерпретация генотипической лекарственной устойчивости ВИЧANRS AC11 (http://hiv.net/link.php?id=138).

Одной из наиболее известных систем, позволяющих прогнозировать фенотипическую резистентность ВИЧ исходя из анализа его генотипа, является virco®TYPE HIV-1 (http://www.vircolab.com). При выполнении этого теста используется запатентованный алгоритм анализа генотипа ВИЧ-Virtual Phenotype™ для расчета фенотипической резистентности. Создание подобных алгоритмов стало возможным после накопления массива клинических, вирусологических и генетических данных в виде компьютерных баз данных. Например, реализация алгоритма компании "Virco" основывается на базе данных, содержащей 314 000 генотипированных и 86 000 фенотипированных клинических штаммов ВИЧ.

Существуют два основных фактора, не позволяющих достичь подавления репликации ВИЧ, – невозможность АРП достичь вируса (низкая комплаентность, лекарственные взаимодействия и т.д.) и резистентность ВИЧ к АРП [2]. В последнее время активно предпринимаются попытки создать показатель, объединяющий эти два потенциальных предиктора неэффективности противовирусной терапии. Наиболее часто используют такой показатель, как коэффициент подавления (КП; inhibitory quotient – IQ), который определяется как соотношение концентрации АРП в плазме к чувствительности ВИЧ к этому АРП. Этот параметр позволяет учитывать не только активность АРП к ВИЧ in vitro, но и особенности фармакокинетики отдельных АРП. Существует фенотипический (ФКП) и генотипический коэффициенты подавления (ГКП) ВИЧ. ФКП определяется путем соотношения фенотипической резистентности (IC50) к минимальной равновесной концентрации АРП (Ctrough). ГКП является отношением минимальной равновесной концентрации препарата в плазме (Ctrough) к числу мутаций, определяющих резистентность к препарату [3, 5, 6]. ГКП может использоваться при интерпретации результатов тестирования на резистентность ВИЧ или при проведении терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) [2]. Для оценки резистентности ВИЧ к ИП чаще используют ГКП, так как известно, что вирусологическая эффективность этого класса АРП определяется числом возникших мутаций.

Распространенность резистентности ВИЧ

В странах Европы, Северной и Латинской Америке исследования распространенности резистентных к АРП штаммов ВИЧ, как правило, выполняются в специализированных центрах. Средняя частота выделения устойчивых штаммов составляет 5–15% у нелеченых пациентов и 10–25 у пациентов, получавших ВААРТ.

В последние годы рост резистентности ВИЧ к АРП отмечается повсеместно, частота выделения резистентных штаммов ВИЧ у пациентов, получавших ВААРТ, достигает 50% [7]. Около 10% пациентов с впервые диагностированной ВИЧ-инфекцией в США являются носителями штаммов ВИЧ, первично устойчивых к одному из существующих АРП (табл. 1), а в отдельных городах эта цифра превышает 20%. Частота выделения устойчивых штаммов у пациентов, ранее получавших терапию, достигает 50% [7].

Согласно наблюдениям центров по контролю и профилактике инфекционных заболеваний США (CDC) выявлен рост частоты выделения резистентных к АРП штаммов ВИЧ у пациентов с впервые диагностированной ВИЧ-инфекцией (рис. 1).

Таблица 1. Распространенность первичной резистентности ВИЧ-1 к АРП в отдельных регионах
РегионВремя
проведения
исследования
Число
обследованных
пациентов
НИОТ, %ННИОТ, %ИП, %Любой АРП, %Источник
литературы
Европа2002–200310835339[12]
Великобритания2004–20052394217[13]
Германия2001–20058315329[14]
Швейцария1996–20056913–120–70–58[15]
США2000–2006
2000–2004
1999–2003
1191
1795
195
3
4
9
11
6
7
3
3
2
13
10
16
[16]
[17]
[18]
США, Чикаго2003–2005661512325[19]
США, Лос-Анджелес2003–2005731411220[19]
Индия20031281,6-0-[20]
Южная Корея1998–2002506,402,68,0[20]
Бразилия20014092,362,62,24-[20]
Россия1997–200427812,9 3,9 [21]

Рис. 1
Рис. 1. Динамика резистентности ВИЧ к АРП (США, 1998–2006 гг.) [8].

Мониторинг резистентности ВИЧ к АРП, проводящийся с конца 90-х годов в разных странах позволил выделить 3 этапа в развитии устойчивости. Первый этап, пик которого пришелся на 2000 г., связан с ростом резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). В период с 2000 по 2005 г. отмечался рост резистентности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ), обусловленный, прежде всего, началом широкого применения эфавиренца и невирапина [9, 10]. Последние несколько лет характеризуются появлением множественноустойчивых штаммов ВИЧ [11].

К сожалению, данные по распространенности резистентных штаммов ВИЧ в России и странах бывшего СССР пока ограничены. При исследовании 119 штаммов ВИЧ, выделенных в период с 1996 по 2002 г. от потребителей внутривенных наркотиков в России, на Украине и в Казахстане, не выявлено ни одной первичной мутации устойчивости к ИП [21]. С помощью генетического исследования также не обнаружено устойчивости ВИЧ к АРП в Молдове в 2000 г. [22].

Молекулярно-эпидемиологический мониторинг субтипов ВИЧ, циркулирующих в регионах России до 2005 г., проводился по заказу Минздравсоцразвития в НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН. До 2007 г. проводились эпизодические исследования в регионах по мониторингу резистентности к АРП. Среди пациентов, получающих лечение, отмечены случаи неэффективности терапии, в том числе в связи с наличием резистентности к АРП [23].

Известно о двух исследованиях по распространенности первичной резистентности к АРП в России. Одно из них проведено на образцах, полученных от пациентов с положительным результатом исследования на ВИЧ в реакции иммунного блоттинга (ИБ) в 1997–2002 гг. на нескольких территориях Российской Федерации. В ходе данного исследования не обнаружено распространения в России первично-резистентных к АРП штаммов ВИЧ [23]. В другом исследовании изучали мутации лекарственной резистентности у пациентов, не получавших лечения, из нескольких стран бывшего Советского Союза, в том числе от пациентов из разных городов России. В данном исследовании образцы от российских пациентов были собраны в 1998–2004 гг. и, по данным авторов, в 13,3% были выявлены мутации, ассоциированные с резистентностью к АРП. В исследовании, проведенном в 2006 г. среди лиц недавно инфицированных ВИЧ в г. Москве и Московской области, не обнаружено первично-резистентных штаммов ВИЧ среди недавно инфицированных пациентов. Вероятно, эти данные свидетельствуют о низком уровне распространенности первично-резистентных штаммов ВИЧ в России до 2007 г. [23]. В другом исследовании при анализе 278 штаммов, собранных в период с 1997 по 2004 г., в 3,9% случаев генотипически были выявлены мутации резистентности к ИП [24].

Представляет интерес исследование 44 пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получавших ранее АРП, и 73 пациентов, которые получали ранее АРП, в Санкт-Петербурге по материалам ГИБ №30 им. С.П.Боткина за 2001–2007 гг. [25]. Авторы исследования выявляли резистентность с помощью генотипирования. Ни у одного из 44 обследованных, не получавших ранее АРП, не выявлено мутаций, ассоциированных с устойчивостью к АРП. Среди 73 пациентов, получавших антиретровирусную терапию, мутации, ассоциированные с резистентностью, выявлены в 19 (26%) случаев. У 18 (25%) пациентов обнаружена устойчивость к одному или более препаратам из группы НИОТ, у 11 (15%) — из группы ННИОТ, у 16 (22%) — из группы ИП, к препаратам из двух групп — у 17 (23%) и трех групп — у 9 (12%) больных.

Общенациональная стратегия по надзору за циркуляцией генетических вариантов ВИЧ отсутствовала. Очевидно, что в условиях быстрого увеличения доступа к терапии АРП в России необходимо на стандартизованной основе проводить исследования в рамках надзора за циркуляцией генетических вариантов ВИЧ, включая циркуляцию штаммов, резистентных к антиретровирусным препаратам. Для определения национального плана по надзору за резистентностью к АРП в 2006 г. был создан Страновой комитет по резистентности к АРП в Российской Федерации [23]. Механизмы развития устойчивости к ИП В целом как класс АРП, ингибиторы протеазы ВИЧ создают высокий генетический барьер для развития резистентности по сравнению с НИОТ или ННИОТ. В отличие от последних ИП нередко сохраняют противовирусную активность даже при развитии единичных мутаций [26]. К развитию резистентности к ИП приводят мутации в разных локусах протеазы ВИЧ. Эти регионы кодируют как активные участки протеазы ВИЧ, с которыми связываются ИП, так и неактивные участки фермента. Мутации, возникающие внутри или вблизи активного участка нарушают связывание ИП с протеазой ВИЧ. Эти мутации называются первичными или большими [26]. Первичные мутации могут также приводить к снижению активности протеазы ВИЧ. Вторичные мутации не затрагивают активную область фермента и обычно возникают позднее первичных. Они компенсируют снижение жизнеспособности вируса, вызванное первичными мутациями, и могут восстанавливать активность протеазы ВИЧ. Однако разграничение первичных и вторичных мутаций позволяет лишь грубо оценить степень устойчивости вируса (табл. 2) [27].

Таблица 2. Основные мутации в гене протеазы ВИЧ, сопровождающиеся развитием резистентности к ИП [26, 27]
Участки гена протеазы ВИЧИнгибиторы протеазы ВИЧ
ATV±/rDRV/rFPV/rIDV/rLPV/rNFVSQV/r
L10IFVC FIRVIRVFIRVFIIRV
V11 I     
G16E      
K20RMITV  MRMR  
L24I  II I
D30     N 
V32IIIII  
L33IFVFF F  
M36ILV  I I 
M46IL ILILILIL 
I47 VV VA  
G48V     V
I50LVV V  
F53LY   L  
I54LVMTALMLVMVVLAMTS VL
D60E      
I62V     V
I63    P  
I64LMV      
A71VITL  VTVTVTVT
G73CSTASSSAS S
L76 VVVV  
V77   I I 
V82ATFI AFSTAFTAFTSAFTSAFTS
I84VVVVVVV
I85V      
N88S    DS 
L89 V     
L90MMMMMMM
I93LM      
Если Вам требуется салон красоты в Бутово, спешите к нам Примечание. Подчеркнуты первичные мутации в гене протеазы ВИЧ: A – аланин, C – цистеин, D – аспартат, E – глутамат, F – фенилаланин, G – глицин, H – гиcтидин, I – изолейцин, K – лизин, L – лейцин, M – метионин, N – аспарагин, P – пролин, Q – глитамин, R – аргинин, S – се-рин, T – треонин, V – валин, W – триптофан, Y – тирозин. ATV – атазанавир, DRV – даринавир, FPV – фозампренавир, IDV – индинавир, LPV – лопинавир, NFV – нелфинавир, SQV – саквинавир, r – ритонавир.

В нуклеотидной последовательности генома ВИЧ группы из трех нуклеотидов – кодоны – определяют ту или иную аминокислоту в структуре вирусных белков. Мутации обозначают числом, соответствующим порядковому номеру кодона, и двумя буквами. Перед числом ставится буква, соответствующая кодируемой данным кодоном аминокислоте у дикого штамма вируса. Буква после числа соответствует аминокислоте, кодируемой мутантным кодоном.

Мутаций, возникающих при лечении ИП, описано достаточно много. Первичные мутации, как правило, специфичны к отдельным препаратам, поэтому при ранней замене одного ИП на другой (т.е. до накопления нескольких мутаций) новая схема может быть эффективной [28].

Отдельные мутации ВИЧ могут приводить не только к снижению, но и повышению чувствительности ВИЧ к ИП. Например, при развитии мутаций D30N и N88S у штаммов ВИЧ с пониженной чувствительностью к ИП появляется повышенная чувствительность к отдельным ИП [3]. При исследовании пациентов, у которых развилась неэффективность терапии нелфинавиром или индинавиром, выявлена повышенная чувствительность к ампренавиру. Описана особенность ассоциированной с атазанавиром мутации I50L повышать чувствительность ВИЧ к ампренавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру и саквинавиру [26]. Более того, штаммы ВИЧ, которые были изначально резистентны к другим ИП, могут повысить свою чувствительность к этим препаратам после терапии атазанавиром в случае развития мутации I50L [29, 30]. Способность отдельных ИП повышать чувствительность к другим представителям этой группы ИП может оказаться важным ориентиром для выбора оптимальной последовательности назначения ИП пациентам [26].

Использование ИП в комбинации с ритонавиром или без него, как правило, не влияет на спектр мутаций в гене протеазы ВИЧ, однако относительная частота возникновения мутаций может отличаться. Необходимо развитие большего числа мутаций одновременно для развития клинически значимой резистентности ВИЧ к ИП, применяемых в комбинации с ритонавиром [27].

Перекрестная резистентность к нескольким ИП является серьезной проблемой. Хотя ИП в целом и создают высокий генетический барьер для развития устойчивых штаммов ВИЧ, процесс накопления мутаций в геноме ВИЧ со временем в той или иной степени может сохраняться, что приводит к снижению эффективности и других ИП. Накопление мутаций, определяющих резистентность, не является случайным процессом. В значительной степени он модифицируется селективным давлением назначенного ИП [26]. В исследованиях in vitro при серийных пересевах ВИЧ в присутствии отдельных ИП показано, что последовательное накопление мутаций, определяющих резистентность, уникально для каждого ИП, но при накоплении аминокислотных замен в протеазе ВИЧ риск возникновения мутаций, снижающих чувствительность к другим ИП, возрастает [26]. Это свойство ВИЧ объясняет возможность развития профилей генотипической резистентности (совокупности специфических мутаций), приводящей к устойчивости к нескольким или всем ИП [26, 27, 31].

Особенности генома ВИЧ, в частности особенности генетического полиморфизма, у пациентов, ранее не получавших АРП, могут играть важную роль в последующем развитии резистентности, в том числе и перекрестной. Полиморфизм, выявляемый у пациентов, не принимавших АРП, может снижать генетический барьер развития резистентности к ИП. Например, замена M36I, возникшая у пациентов, не получавших ранее АРП, является предиктором мутации L90M, определяющей резистентность к нелфинавиру и саквинавиру [27, 31, 32]. При фенотипическом и генотипическом анализе более 6000 клинических штаммов ВИЧ, полученных от пациентов, получавших АРП, установлено, что у 59–80% ВИЧ-инфицированных при снижении чувствительности к индинавиру, ритонавиру, нелфинавиру или саквинавиру вирус был устойчив как минимум еще к одному ИП, а у 11% пациентов отмечалась устойчивость ко всем ИП [26, 33].

Информации, накопленной о мутациях, вызывающих развитие устойчивости сразу к нескольким ИП, недостаточно. Однако установлено, что развитие замен в позициях 10, 82, 84 и 90 протеазы ВИЧ, как правило, сопровождается формированием перекрестной резистентности к ИП [26, 33]. Есть данные о том, что наиболее часто при развитии множественной устойчивости к ИП сочетаются мутации в позициях 10 и 90 вместе с заменами в позициях 54, 71, 77, 82 и 84 [34].

Атазанавир

Профиль устойчивости к атазанавиру (азапептидному ИП) отличается от профиля устойчивости к другим ИП. Первичные мутации, типичные для других ИП, такие как M46I/L, I54V/L/M/T/A, V82A/T/F/S, I84V, L90M, V32I, I47V, G48V, редко встречаются при терапии аназанавиром с ритонавиром или без него. В то же время их развитие может быть связано со сниженной чувствительностью к атазанавиру и более низким вирусологическим ответом на режимы ВААРТ, содержащие атазанавир/ритонавир [35, 36].

I50L является наиболее распространенной мутацией, определяющей резистентность к атазанавиру. Подобных замен при лечение другими ИП не найдено [30, 37]. Эта мутация снижает чувствительность ВИЧ к атазанавиру в 8 раз [38]. Мутация I50L встречается реже у пациентов, получающих атазанавир, усиленный ритонавиром, чем при терапии только атазанавиром [39]. У 13–52% лиц с I50L, мутацией могут выявляться дополнительные мутации, такие как A71V, K45R/Q/N, G73S, I64V, M46I/L и V82A. Однако ни одна из них не проявляется фенотипически [30]. Развитие мутации N88S снижает чувствительность ВИЧ к атазанавиру в 10 раз [39, 40].

Очень важно, что, наряду со снижением чувствительности к атазанавиру, мутация I50L повышает чувствительность ВИЧ ко всем остальным известным ИП [29, 30].

Для атазанавира, не усиленного ритонавиром, порог устойчивости обычно составляет 3–4 мутации, а для атазанавира, усиленного ритонавиром, – 6 мутаций и более [30, 41]. При терапии атазанавиром, усиленным ритонавиром, подобно другим современным ИП, вирусологическая неэффективность, как правило, связана не с развитием мутаций у ВИЧ, а с низкой приверженностью пациентов терапии [42].

У пациентов, ранее получавших другие ИП, возможна частичная перекрестная устойчивость к атазанавиру. Накопление таких мутаций устойчивости к ИП, как L10I/V/F, K20R/M/I, L24I, L33I/F/V, M36I/L/V, M46I/L, M48V, I54V/L, L63P, A71V/T/I, G73C/S/T/A, V82A/F/S/T, L90M и особенно I84V, приводит к утрате чувствительности к атазанавиру. Мутация I50L встречается у 1/3 пациентов, вызывая впоследствии вирусологическую неэффективность терапии. Одновременно могут выявляться такие мутации, как A71V, K45R, G73S, E34X и L33F [29].

Вероятность перекрестной резистентности к атазанавиру возрастает с увеличением числа ИП (включая ампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир или саквинавир), к которым определяется резистентность у конкретного штамма ВИЧ [43]. При выявлении резистентности к одному, двум, трем, четырем или пяти ИП чувствительность ВИЧ к атазанавиру в среднем снижалась в 1,6, 2,1, 4,0, 6,2 и 22 раза соответственно [43].

Ампренавир, фосампренавир

Фосампренавир является пролекарством ампренавира, в связи с чем основные данные по генетическим механизмам резистентности фосампренавира базируются на анализе информации по ампренавиру. Первичными мутациями протеазы ВИЧ, определяющими неэффективность терапии ампренавиром и фосампренавиром, являются I50V и I84V [26]. При неудаче лечения ампренавиром или фосампренавиром, не усиленными ритонавиром, могут обнаруживаться и другие мутации: V32I, M46I/L, I47V, I54M/L [27, 34]. Есть данные, полученные в небольшом исследовании, что штаммы с перечисленными мутациями чувствительны к саквинавиру и лопинавиру [44]. Мутации I50V, I54M/L и I84V, даже если развиваются изолированно, приводят к снижению вирусологической эффективности ампренавира в 8, 4 и 4 раза соответственно [34]. Мутации I54V/A/T/S, V82A/T/F/S и L90M редко развиваются при вирусологической неэффективности ампренавира или фосампренавира, однако они могут возникать при терапии другими ИП, что приводит к слабой или умеренной перекрестной резистентности к ампренавиру/фосампренавиру [34, 45].

Фосампренавир, не усиленный ритонавиром, создает относительно невысокий барьер к развитию резистентности: снижение клинической эффективности отмечается при уменьшении чувствительности в 2 раза, а при снижении в 10 раз происходит практически полная утрата эффективности [34]. В то же время в руководстве US DHHS/IAS-USA в качестве одного из ИП, рекомендуемых для включения в ВААРТ, указывается фосампренавир, усиленный ритонавиром, поскольку именно эта комбинация в отличие от фосампренавира без ритонавира, ампренавира и ампренавира/ритонавира минимизирует риск развития мутаций [42].

Дарунавир

Мутации V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, G73S, L76V, I84V и L89V могут приводить к снижению чувствительности к дарунавиру и вирусологической неэффективности комбинации дарунавир/ритонавир [34]. По данным производителя, V32I, L33F, I47V, I54ML, G73CS и I89V являются самыми частыми мутациями, приводящими к неэффективности терапии дарунавиром, усиленным ритонавиром [46].

В исследовании POWER показано, что у пациентов, ранее получавших ИП, к 24-й неделе терапии концентрация ВИЧ <50 копий/мл зафиксирована в 60% случаев, если ИП-специфичных мутаций не было, у 45% пациентов при развитии 1–2 и у <20% при развитии 3 мутаций и более [47]. В исследовании Pellegrin и соавт. (2007 г.) также показано, что мутации V32I, L33F и I47VA приводят к снижению вирусологического ответа комбинации дарунавир/ритонавир при лечении пациентов, ранее получавших ИП [34].

Индинавир

К первичным мутациям, определяющим неэффективность терапии индинавиром, относятся V82A/T/F/S/M, M46I/L, I54V/T//A, I84V, L90M. Мутация V82A/F/T наиболее часто возникает при терапии индинавиром, усиленным ритонавиром, и может возникать развившаяся даже изолированно, что приводит к фенотипически проявляемой резистентности [26]. L90M и I84V реже возникают на фоне лечения индинавиром/ритонавиром. Сочетание перечисленных мутаций между собой или с другими приводит к перекрестной устойчивости ко всем ИП.

Возникновение одиночной мутации в позициях 82, 84, 90, как правило, приводит к снижению чувствительности к индинавиру в 2 раза, при одновременном развитии мутаций в позициях 46 или 54 снижает чувствительность в 10 раз. Мутации M46I/L63P/V82T/I84V и L10R/M46I/L63P/V82T/I84V, которые часто возникают на фоне терапии индинавиром, не снижают жизнеспособности вируса по сравнению с диким штаммом [34].

Лопинавир

Наиболее частыми мутациями при приеме лопинавира являются V82A/T/F/S, I54V/L/M/A/T/S, M46I/L, I50V, I47A/V, V32I, L76V. Описано два пути развития устойчивости к лопинавиру: 1) индинавир-подобный, обусловленный мутациями в позициях 46, 54 и 82; 2) ампренавир-подобный вызванный заменами в позициях 32, 47, 50, и 76 [34]. Мутации в позиции 82 снижают чувствительность к лопинавиру в 2 раза, а в позициях 54+82 в 10 раз. Комбинация мутаций в позициях 46, 54 и 82 вместе с вторичной мутацией в позиции 10 или 20 снижает вирусологическую эффективность лопинавира у пациентов, ранее получавших ИП, более чем в 50 раз [40].

В отличие от других ИП существует определенная сложность с описанием первичных мутаций, определяющих устойчивость к лопинавиру/ритонавиру. Это связано с тем, что пока не описаны единичные мутации, обусловливающие неэффективность терапии этим ИП. Резистентность к лопинавиру/ритонавиру формируется при комбинации нескольких мутаций (как правило, 6 или более) [26]. Мутация I50V также может участвовать в формировании резистентности к лопинавиру/ритонавиру, что с высоким уровнем устойчивости связывают возникновение мутации I47A [26].

Нелфинавир

При применении нелфинавира у пациентов могут развиться две основные мутации – D30N±N88D и L90M [26, 34]. D30N является наиболее частой первичной мутацией, выявляемой при неэффективности терапии нелфинавиром, эта мутация никогда не выявляется при применении других ИП. Замена D30N встречается более часто, чем L90M или N88S, при инфекции, вызванной подтипом B, а L90M – подтипом C [48, 49]. Причина таких различий в механизмах устойчивости связана с особенностями полиморфизма [34]. Возникающая на фоне терапии нелфинавиром мутация D30N значительно снижает способность вируса к репликации [48]. Возможность определения мутации, вызвавшей резистентность к нелфинавиру, имеет важное клиническое значение, так как при развитии замены D30N возможно назначение других ИП, в то время как при возникновении мутации L90M высока вероятность перекрестной резистентности [26].

Мутации в позициях 48, 54, 82 и 84 редко возникают при использовании нелфинавира в качестве стартового ИП. Сами по себе мутации в указанных кодонах могут вызвать невысокую фенотипическую резистентность ВИЧ к нелфинавиру, но в комбинации с другими мутациями они могут опосредовать значительный уровень устойчивости, приводящий к вирусологической неэффективности терапии [45]. Мутация M46I/L может возникать как самостоятельно, так и вместе с перечисленными выше мутациями.

Саквинавир

К первичным мутациям, возникающим на фоне приема саквинавира, относят G48V/M, I84V/A/C и L90M. Мутация L90M чаще всего встречается на фоне приема саквинавира, хотя может возникнуть при приеме любого ИП. Эта замена приводит лишь к небольшому снижению способности вируса к репликации, которое может компенсироваться мутацией L63P. Другая специфичная для саквинавира мутация – G48V – повышает устойчивость ВИЧ к этому препарату в 10 раз. Если она сочетается с мутацией L90M, то устойчивость к саквинавиру может возрасти в 100 раз и более [26, 31]. Наличие этой мутации расценивается как противопоказание и к назначению саквинавира, усиленного лопинавиром [34]. Мутация G48M приводит к развитию сходных с G48V последствий.

Замена I84V и несколько реже I84AC изначально описана в комбинации с мутацией L90M у пациентов с неэффективностью саквинавира/ритонавира [34]. Для снижения эффективности саквинавира, усиленного ритонавиром, обычно требуется наличие 4 из перечисленных мутаций: L10I/R/V, G48V, I54V/L, A71V/T, V77A, V82A, I84V и L90M [1]. Отличительной чертой саквинавира является отсутствие развития мутаций в позиции 46, которые типичны для большинства ИП [26].

В комбинации с другими мутациями замена I54VT, возникающая на фоне приема многих ИП, снижает чувствительность саквинавира. В то же время мутации M46I/L и V82A, являющиеся маркерами резистентности ко многим ИП, не приводят к снижению вирусологической эффективности саквинавира [34].

Подходы к предупреждению и преодолению резистентности ВИЧ

Учитывая, что резистентность ВИЧ – одна из основных проблем антиретровирусной терапии, разработка подходов, позволяющих предупредить ее развитие, является крайне важной клинической задачей [33].

Предпосылками к развитию резистентности ВИЧ к АРП является высокий уровень репликации ВИЧ (1010 новых вирионов в день) у пациентов, не получающих терапию, и высокая частота спонтанных мутаций (1 мутация на 104–105 нуклеотидов за 1 репликативный цикл). Существуют доказательства того, что резистентные штаммы ВИЧ могут находиться в латентном состоянии в покоящихся CD4+-лимфоцитах и макрофагах [50]. Эти предпосылки объясняют важность достижения максимального подавления репликации ВИЧ при проведении антиретровирусной терапии. Таким образом, низкий уровень виремии становится не только предиктором иммунологической и клинической эффективности, но и фактором низкого риска развития резистентности [51, 52].

Целесообразность использования комбинированной терапии для преодоления устойчивости ВИЧ была показана около 15 лет назад и в настоящее время воплощена в концепции ВААРТ [51]. С точки зрения использования рациональных комбинаций АРП, для предупреждения накопления мутаций следует применять низкие дозы ритонавира для повышения концентрации ИП, так называемое усиление (boost) [3]. Ритонавир способен подавлять активность системы цитохрома P-450 и тем самым снижать метаболизм, повышать концентрацию и замедлять выведение других ИП. Установлено, что использование режимов, включающих ИП, усиленных ритонавиром, снижает риск возникновения резистентности в 5 раз, по сравнению с использование ИП без ритонавира [50].

Чрезвычайно важным моментом, способным сдерживать развитие резистентности ВИЧ к ИП, является оптимальный выбор препарата. При этом учитывается комплекс свойств препарата, прежде всего, таких как противовирусная активность, особенности фармакокинетики (метаболизм, период полувыведения, потенциальные взаимодействия), профиль безопасности, особенности развития резистентности к препарату, потенциал индукции перекрестной резистентности [26]. Некоторые из характеристик ИП важны для подавления репликации ВИЧ, другие формируют способность препарата поддерживать приемлемый уровень приверженности пациентов терапии.

В целом для ИП характерно развитие так называемой кумулятивной резистентности. Это связано с тем, что, в отличие от других классов АРП, при развитии одиночной мутации эффективность ИП может и не снижаться, или снизится незначительно [26]. Клинически значимая резистентность возникает, как правило, при накоплении нескольких мутаций. Число мутации, при достижении которого препарат теряет свою противовирусную активность, индивидуально для отдельных ИП [50]. В связи с этим выбор конкретного ИП определяет риск развития резистентности, поэтому препараты, создающие более высокий барьер для развития резистентности (атазанавир, лопинавир, фосампренавир), в современных рекомендациях входят в режимы ВААРТ первой линии [42]. Так, для атазанавира, не усиленного ритонавиром, порог устойчивости обычно составляет 3–4 мутации, для атазанавира, усиленного ритонавиром – 6 мутаций и более [30, 41].

При анализе данных терапии 1975 пациентов показано, что фактором риска развития резистентности у ранее не леченных пациентов, наряду с величиной вирусной нагрузки и особенностями схемы ВААРТ, являетсяприверженность терапии [50]. В нескольких исследованиях установлено, что кривая зависимости риска развития резистентности к ИП от приверженности пациентов терапии ИП имеет колоколообразную форму [50, 53, 54]. Необходимо подчеркнуть, что резистентные штаммы ВИЧ могут возникнуть у пациентов, получающих терапию ИП, не усиленную ритонавиром, даже при высоких показателях приверженности лечению, тогда как при терапии ИП в комбинации с ритонавиром резистентность при высокой приверженности развивается очень редко (рис. 2).

Рис. 2
Рис. 2. Влияние приверженности пациентов терапии ИП на риск развития резистентности [53, 54].

Максимальный уровень резистентности при использовании ИП без ритонавира отмечается при достаточно высоком уровне приверженности лечению – 87% [55]. Эта особенность фармакодинамики не усиленных ритонавиром ИП объясняет тот факт, что при использовании ИП без ритонавира, даже при хорошей приверженности пациента терапии, возможно развитие мутации к ИП и последующей неэффективности лечения.

Очевидно, что усилия, направленные на повышение приверженности пациентов проводимой ВААРТ, будут также способствовать и предупреждению развития резистентности. Хорошо известно, что важнейшими характеристиками АРП, способствующими формированию приверженности пациентов длительной терапии, являются кратность приема препарата, отсутствие особых условий для хранения, хорошая переносимость, простые режимы назначения. Наличие описанных характеристик является основанием для того, чтобы рассматривать ИП в качестве препарата I линии. Например, в современных клинических руководствах атазанавир/ритонавир рассматривается как предпочтительный ИП для терапии пациентов, ранее не получавших ВААРТ. Эта рекомендация основывается на уникальном профиле безопасности препарата, хорошей переносимости и удобном режиме приема атазанавира (1 раз в сутки) при равноценной эффективности по сравнению с лопинавиром/ритонавиром или фосампренавиром/ритонавиром, которые назначают 2 раза в сутки [42].

Важным инструментом предупреждения и преодоления резистентности ВИЧ является использование лабораторных методов ее обнаружения и изучения. Знание особенностей развившихся у пациента мутаций позволяет своевременно заменить препарат, выбрать препарат, наиболее оптимальный для замены, решить вопрос о смене схемы ВААРТ [26]. В то же время, несмотря на то что исследование чувствительности ВИЧ к АРП используется уже более 15 лет, целесообразность широкого применения этого метода для выбора и (или) коррекции проводимой ВААРТ является предметом научных дискуссий. Несмотря на то, что в большинстве исследований (GART, VIRADAPT, Havana, VIRA3001, CERT, TORO1 и TORO2) показана целесообразность использования данных по резистентности ВИЧ при выборе режимов ВААРТ, существуют работы, не подтверждающие это положение (ARGENTA, NARVAL, CCTG 575) [7]. Также предметом изучения, прежде всего с позиций соотношения эффективность/стоимость, является выбор метода определения устойчивости ВИЧ. Показано что пациенты, которым проводилось изучение резистентности с помощью генотипического анализа, получали меньшее количество препаратов, в то же время анализ стоимость–эффективность не выявил преимуществ по выбору ВААРТ исходя из генотипического выявления резистентности ВИЧ [56].

Еще одним подходом, основанным на лабораторной технике, является проведение терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). ТЛМ – это мониторинг концентрации противовирусного препарата в крови. Использование ТЛМ основывается на важности достижения и поддержки терапевтической концентрации препарата в крови, которая позволяет эффективно подавлять репликацию ВИЧ и предупредить селекцию устойчивых штаммов. Наибольшее значение имеет определение концентрации ИП перед следующим приемом – так называемая минимальная равновесная концентрация (Cthrough). Например, целевым значением Cthrough для атазанавира, по мнению экспертов, является 150 нг/мл [57].

В случае уже развившейся мутации к ИП возможно несколько вариантов ведения пациентов. Первый вариант заключается в выборе режима ВААРТ с использованием ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Второй вариант предполагает включение в режим ВААРТ новых классов АРП – ингибиторов слияния или ингибиторов проникновения. Третий вариант заключается в замене в режиме ВААРТ одного ИП на другой. Последний вариант возможен только при использовании для замены ИП, сохраняющих свою активность при развитии резистентности к другим ИП.

В последнее время большое значение уделяется оптимальной последовательности назначения ИП. Возможность последовательного назначения ИП при развитии резистентности к предшествующему ИП, базируется на двух основных моментах. Во-первых, для некоторых ИП характерны мутации, не типичные для других представителей этого класса АРП, во-вторых, как показано выше, при развитии мутаций к отдельным ИП чувствительность к другим препаратам может повышаться [3, 26]. Развитие мутации I50L приводит к утрате чувствительности к атазанавиру и одновременно к повышению чувствительности к другим ИП (индинавиру, лопинавиру, ритонавиру или саквинавиру). Развитие мутации D30N, типичной для нелфинавира, не приводит к развитию резистентности к другим ИП [29, 30]. Поэтому с позиций оптимизации последовательности использования ИП в схемах ВААРТ в качестве ИП для включения в ВААРТ первой линии рационально использовать именно атазанавир.

Заключение

Использование ИП, начавшееся в середине 1990-х годов, позволило значительно улучшить эффективность терапии ВИЧ-инфекции и явилось основой современной ВААРТ. В целом ИП как класс АРП создают высокий генетический барьер для развития резистентности по сравнению с другими группами АРП. Однако при выборе ИП необходимо учитывать особенности профиля устойчивости отдельных препаратов. Так, резистентность к современным ИП, таким как атазанавир, лопинавир, фосампренавир, развивается только при накоплении 4–6 или более мутаций, что позволяет рассматривать эти препараты в качестве ИП первой линии для проведения ВААРТ у пациентов, не получавших ранее АРП. Важным подходом, позволяющим в 5 раз и более снизить риск возникновения мутации к ИП, является применение усиленных ритонавиром режимов ВААРТ.

Для предупреждения развития или снижения последствий перекрестной резистентности ВИЧ к ИП важно предусмотреть оптимальную последовательность назначения препаратов этой группы. Например, при развитии резистентности к атазанавиру в дальнейшем можно назначать другие ИП, так как перекрестная устойчивость не формируется. Существенным фактором предупреждения развития резистентности к ИП является высокая приверженность пациентов терапии, поэтому необходимо отдавать предпочтение тем ИП, которые позволяют достичь одинаковой эффективности при более низкой кратности применения и более благоприятном профиле переносимости и безопасности, например, атазанавиру. В случае развития резистентности к ВААРТ, включающей ИП, рационально использовать ИП, способные преодолеть перекрестную резистентность, или включить в режим ВААРТ АРП других классов (ННИОТ, ингибиторы слияния).

Статья подготовлена при поддержке компании "Bristol-Myers Squibb".

Литература

  1. Shafer RW, Rhee SY, Pillay D et al. Hiv-1 protease and reverse transcriptase mutations for drug resistance surveillance. AIDS 2007; 21: 215–23.
  2. Sen S, Tripathy SP, Paranjape RS. Antiretroviral drug resistance testing. J Postgrad Med 2006; 52: 187–93.
  3. Hirsch MS, Brun-Vezinet F, Clotet B et al. Antiretroviral drug resistance testing in adults infected with human immunodeficiency virus type 1: 2003 recommendations of an international aids society-USA panel. Clin Infect Dis 2003; 37: 113–28.
  4. Quinones-Mateu ME, Ball SC, Marozsan AJ et al. A dual infection/competition assay shows a correlation between ex vivo human immunodeficiency virus type 1 fitness and disease progression. J Virol 2000; 74: 9222–33.
  5. Barrios A, Rendon AL, Gallego O et al. Predictors of virological response to atazanavir in protease inhibitor-experienced patients. HIV Clin Trials 2004; 5: 201–5.
  6. Maillard A, Chapplain JM, Tribut O et al. The use of drug resistance algorithms and genotypic inhibitory quotient in prediction of lopinavir-ritonavir treatment response in human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor-experienced patients. J Clin Virol 2007; 38: 131–8.
  7. Kuritzkes D. Use and clinical impacts of drug resistance testing in hiv infection.: Program and abstracts of the 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment. Paris, France, 2003; Abst. 6.
  8. Kuritzkes DR. Hiv resistance: Frequency, testing, mechanisms. Top HIV Med 2007; 15: 150–4.
  9. Turner D, Wainberg MA. Hiv transmission and primary drug resistance. AIDS Rev 2006; 8: 17–23.
  10. de Mendoza C, Rodriguez C, Colomina J et al. Resistance to nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors and prevalence of hiv type 1 non-b subtypes are increasing among persons with recent infection in spain. Clin Infect Dis 2005; 41: 1350–4.
  11. Markowitz M, Mohri H, Mehandru S et al. Infection with multidrug resistant, dual-tropic hiv-1 and rapid progression to aids: A case report. Lancet 2005; 365: 1031–8.
  12. Wensing A, Vercauteren J, van de Vijver D et al. Transmisi?n of drug res?stanse in europe is characterized by single mutations and revertants: Abstracts of the XV International Drug Resistance Workshop. Sitges, Spain, 2006.
  13. Garcia-Diaz A, Booth C, Nebbia G et al. Transmitted drug resistance clusters with the infecting hiv-1 subtype: A single centre analysis of all new hiv-1 diagnoses in london: Abstracts of the XV International Drug Resistance Workshop. Sitges, Spain, 2006.
  14. Oelte M, Kaiser R, Daumer M et al. Trends in drug resistance in chronically hiv-infected patients in germany, 2001-2005: Abstracts of the XV International Drug Resistance Workshop. Sitges, Spain, 2006.
  15. Yerly S, von Wyl V, Boni J et al. Transmission of hiv-1 drug resistance in switzerland: A 10-year molecular epidemiology. Abstracts of the xv international drug resistance: Abstracts of the XV International Drug Resistance Workshop. Sitges, Spain, 2006.
  16. Little S, May S, Hecht F et al. Increase in transmitted nnrti drug resistance among recently hiv-infected patients from north america and australia: Abstracts of the XV International Drug Resistance Workshop. Sitges, Spain, 2006.
  17. Ross L, Florance A, Wine B et al. Prevalence of hiv-1 drug resistanceassociated mutations in a large cohort of antiretroviral therapy naive hiv-infected individuals in the united states from 200-2004.: Abstracts of the XV International Drug Resistance Workshop. Sitges, Spain, 2006.
  18. Eshleman S, Husnik M, Hudelson S et al. Analysis of antiretroviral drug resistance and hiv-1 subtype among men who have sex with men recently infected with hiv-1 in the united states: The explore study: Abstracts of the XV International Drug Resistance Workshop. Sitges, Spain, 2006.
  19. Bennett D, Smith A, McCormick L et al. Categorization of transmitted hiv drug resistance using the who/cdc hiv drug resistance threshold survey method: Abstracts of the XV International Drug Resistance Workshop. Sitges, Spain, 2006.
  20. Maglione M, Geotz M, Wang Z et al. Antiretroviral (arv) drug resistance in the developing world. Evidence report/technology assessment no. 156. Ahrq publication no. 07-e014. Rockville, MD, Agency for Healthcare Research and Quality, 2007.
  21. Roudinskii NI, Sukhanova AL, Kazennova EV et al. Diversity of human immunodeficiency virus type 1 subtype a and crf03_ab protease in east ern europe: Selection of the v77i variant and its rapid spread in injecting drug user populations. J Virol 2004; 78: 11276–87.
  22. Pandrea I, Descamps D, Collin G et al. Hiv type 1 genetic diversity and genotypic drug susceptibility in the republic of moldova. AIDS Res Hum Retroviruses 2001; 17: 1297–304.
  23. Методические рекомендации "О проведении надзора за циркуляцией генетических вариантов вируса иммунодефицита человека, включая циркуляцию штаммов, резистентных к антиретровирусным препаратам". Министерство здравоохранения и социального развития РФ №5958-рх от 06.08.2007.
  24. Vбzquez de Parga E. ARLP-БAVEDMMTGCMSMMRCY. Analysis of drug resistance-associated mutations in treatment-naпve individuals infected with different genetic forms of hiv-1 circulating in countries of the former soviet union. J Med Virology 2005; 77: 337–44.
  25. Рахманова АГ, Петрова ЛВ, Яковлев АА идр. Результаты определения резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам у ВИЧ-инфицированных больных по материалам ГИБ №30 им. С.П.Боткина. Вторая конференция по вопросам ВИЧ/СПИД в Восточной Европе и Центральной Азии (EECAAC2008). Москва, 3–5 мая 2008.
  26. Kim R, Baxter JD. Protease inhibitor resistance update: Where are we now? AIDS Patient Care STDS 2008; 22: 267–77.
  27. Johnson VA, Brun-Vezinet F, Clotet B et al. Update of the drug resistance mutations in hiv-1: Spring 2008. Top HIV Med 2008; 16: 62–8.
  28. Nijhuis M, Schuurman R, de Jong D et al. Increased fitness of drug resistant hiv-1 protease as a result of acquisition of compensatory mutations during suboptimal therapy. AIDS 1999; 13: 2349–59.
  29. Colonno R, Parkin N, McLaren C et al. Pathways to atazanavir resistance in treatment-experienced patients and impact of residue 50 substitutions: 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. San Francisco (CA), 2004.
  30. Colonno R, Rose R, McLaren C et al. Identification of i50l as the signature atazanavir (atv)-resistance mutation in treatmentв-naive hiv-1infected patients receiving atv-containing regimens. J Infect Dis 2004; 189: 1802–10.
  31. IASUSA Drug Resistance Mutations Group.: Update of the drug resistance mutations in hiv-1: Spring 2008. http://www.Iasusa.Org/resistance_mutations/. 2008
  32. Johnson VA, Brun-Vezinet F, Clotet B et al. Update of the drug resistance mutations in hiv-1: 2007. Top HIV Med 2007; 15: 119–25.
  33. Kozal M. Cross-resistance patterns among hiv protease inhibitors. AIDS Patient Care STDS 2004; 18: 199–208.
  34. Stanford university hiv drug resistance database. Updated on Sep, 2007. http://hivdb.Stanford.Edu/index.Html.
  35. Marcelin AG, Chazallon C, Gerard L et al. External validation of atazanavir/ritonavir genotypic score in hiv-1 protease inhibitor-experienced patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 42: 127–8.
  36. Naeger LK, Struble KA. Effect of baseline protease genotype and phenotype on hiv response to atazanavir/ritonavir in treatment-experienced patients. AIDS 2006; 20: 847–53.
  37. Gong Y-F, Robinson BS, Rose RE et al. In vitro resistance profile of the human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor bms-232632. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 2319–26.
  38. Weinheimer S, Discotto L, Friborg J et al. Atazanavir signature i50l resistance substitution accounts for unique phenotype of increased susceptibility to other protease inhibitors in a variety of human immunodeficiency virus type 1 genetic backbones. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 3816–24.
  39. Zolopa A, Towner D, Butcher S. Resistance profile after viral rebound on atazanavir-containing therapy: Focus on protease inhibitor-naive subjects in the impact study (bms ai424-128) HIVDRW, 2007; Abst. 77.
  40. Rhee SY, Taylor J, Wadhera G et al. Genotypic predictors of human immunodeficiency virus type 1 drug resistance. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 17355–60.
  41. Johnson M, Grinsztejn B, Rodriguez C et al. Atazanavir plus ritonavir or saquinavir, and lopinavir/ritonavir in patients experiencing multiple virological failures. Aids 2005; 19: 685–94.
  42. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents: Guidelines for the use of antiretroviral agents in hiv-1-infected adults and adolescents. Department of health and human services, 2008.
  43. Colonno RJ, Thiry A, Limoli K, Parkin N. Activities of atazanavir (bms232632) against a large panel of human immunodeficiency virus type 1 clinical isolates resistant to one or more approved protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 1324–33.
  44. Chapman TM, Plosker GL, Perry CM. Fosamprenavir: A review of its use in the management of antiretroviral therapy-naive patients with hiv infection. Drugs 2004; 64: 2101–24.
  45. Rhee SY, Fessel WJ, Zolopa AR et al. Hiv-1 protease and reverse-transcriptase mutations: Correlations with antiretroviral therapy in subtype b isolates and implications for drug-resistance surveillance. J Infect Dis 2005; 192: 456–65.
  46. Delaugerre C, Mathez D, Peytavin G et al. Key amprenavir resistance mutations counteract dramatic efficacy of darunavir in highly experienced patients. AIDS 2007; 21: 1210–13.
  47. Katlama C, Esposito R, Gatell JM et al. Efficacy and safety of tmc114/ritonavir in treatment-experienced hiv patients: 24-week results of power 1. AIDS 2007; 21: 395–402.
  48. Mitsuya Y, Winters MA, Fessel WJ et al. N88d facilitates the co-occurrence of d30n and l90m and the development of multidrug resistance in hiv type 1 protease following nelfinavir treatment failure. AIDS Res Hum Retroviruses 2006; 22: 1300–5.
  49. Kempf DJ, King MS, Bernstein B et al. Incidence of resistance in a doubleblind study comparing lopinavir/ritonair plus stavudine and lamivudine to nelfinavir plus stavudine and lamivudine. J Infect Dis 2004; 189: 51–60.
  50. Perno CF, Moyle G, Tsoukas C et al. Overcoming resistance to existing therapies in hiv-infected patients: The role of new antiretroviral drugs. J Med Virol 2008; 80: 565–76.
  51. Drusano GL, Bilello JA, Stein DS et al. Factors influencing the emergence of resistance to indinavir: Role of virologic, immunologic, and pharmacologic variables. J Infect Dis 1998; 178: 360–7.
  52. Burger DM, Hugen PW, Aarnoutse RE et al. Treatment failure of nelfinavircontaining triple therapy can largely be explained by low nelfinavir plasma concentrations. Ther Drug Monit 2003; 25: 73–80.
  53. Walsh JC, Pozniak AL, Nelson MR et al. Virologic rebound on haart in the context of low treatment adherence is associated with a low prevalence of antiretroviral drug resistance. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30: 278–87.
  54. Patel AK, Patel KK. Future implications: Compliance and failure with antiretroviral treatment. J Postgrad Med 2006; 52: 197–200.
  55. Bangsberg DR, Porco TC, Kagay C et al. Modeling the hiv protease inhibitor adherence-resistance curve by use of empirically derived estimates. J Infect Dis 2004; 190: 162–5.
  56. Yazdanpanah Y, Vray M, Meynard J et al. Cost-effectiveness of genotypic resistance testing in patients with extensive prior antiretroviral exposure: Modeling results from narval trial: Program and abstracts of the 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment. Paris, France, 2003.
  57. Slish J, Ma Q, Zingman BS et al. Assessing the impact of substance use and hepatitis coinfection on atazanavir and lopinavir trough concentrations in hiv-infected patients during therapeutic drug monitoring. Ther Drug Monit 2007; 29: 560–5.
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» ВИЧ / СПИД »» Реатаз