Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» ВИЧ / СПИД »» Реатаз
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Ингибитор протеазы ВИЧ атазанавир в схемах первой линии антиретровирусной терапии

А.В. Кравченко
Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФГУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора

В октябре и ноябре 2008 г. были опубликованы последние европейские и американские редакции рекомендаций по применению антиретровирусной терапии (АРВТ) у взрослых и подростков больных ВИЧ-инфекцией [3,4]. Изменения в существующие рекомендации специалисты вносят по мере опубликования результатов исследований эффективности и безопасности различных схем АРВТ. Новые редакции рекомендаций публикуют, как правило, ежегодно, а иногда и 2 раза в год [2]. Как в рекомендациях США, так и Евросоюза в состав предпочтительной схемы АРВТ первой линии предлагают включать 2 препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) и 1 «усиленный» ингибитор протеазы ВИЧ (ИП) либо ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ, эфавиренз).

В большинстве сравнительных исследований эффективности схем АРВТ первой линии, включавших различные «усиленные» ИП, была продемонстрирована равная их эффективность [2]. В рекомендациях США, предпочтение отдают режимам, включающим атазанавир, дарунавир, лопинавир и фосампренавир. При этом препараты атазанавир и дарунавир рекомендуется принимать 1 раза в сутки, фосампренавир – 2 раза в сутки, а лопинавир – 1 или 2 раза в сутки [4]. Схемы АРВТ, содержащие саквинавир/ритонавир, а также препараты атазанавир и фосампренавир, применяемые без усиления ритонавиром, специалисты США относят к альтернативным режимам. Также в качестве альтернативного режима они рекомендуют использовать фосампренавир, усиленный ритонавиром, при приеме его 1 раз в сутки. В рекомендациях европейских экспертов препарат дарунавир, усиленный ритонавиром, отнесен к альтернативным режимам, тогда как саквинавир/ритонавир включен в список рекомендуемых режимов [3]. Кроме того, европейские специалисты не рассматривают возможность использования ИП (атазанавира и фосампренавира) без усиления малыми дозами ритонавира. В российских рекомендациях схемы АРВТ, включающие ИП, «усиленные» или не «усиленные» ритонавиром, включены в перечень альтернативных режимов (для особых категорий пациентов) [1].

В качестве особых категорий пациентов, которым целесообразно назначать альтернативные режимы АРВТ первой линии, в российских рекомендациях выделяют: беременных женщин, пациентов старшего возраста (старше 50 лет), больных, страдающих хроническими вирусными гепатитами (особенно при уровнях аминотрансфераз в 2,5 раза превышающих верхнюю границу нормальных значений), пациентов, имеющих нарушения липидного и углеводного обмена, а также больных с очень низким числом CD4+-лимфоцитов (менее 50 клеток/мкл) [1].

Так, например, пациентам старшего возраста, а также больным, имеющим нарушения липидного и/или углеводного обмена, в состав схемы ВААРТ целесообразно включать атазанавир, «усиленный» ритонавиром (300/100 мг 1 раз в сутки). В российских рекомендациях предусмотрено применение атазанавира и без «усиления» ритонавиром (400 мг 1 раз в сутки) [1].

Включение того или иного антиретровирусного препарата в состав рекомендуемой или альтернативной схемы АРВТ первой линии основывается на результатах опубликованных исследований. Так, если в Европейских рекомендациях 2007 г. препарат атазанавир, усиленный ритонавиром, был отнесен к альтернативным режимам АРВТ, то в рекомендациях от октября 2008 г., после опубликования результатов исследования CASTLE, этот препарат был включен в перечень предпочтительных схем АРВТ первой линии [3].

Исследование CASTLE (AI424-138) – международное, рандомизированное, открытое исследование эффективности и безопасности применения 1 раз в сутки препарата атазанавир, усиленного ритонавиром (ATV/r), по сравнению с препаратом лопинавир/ритонавир (LPV/r), применяемого 2 раза в сутки. Обе схемы АРВТ включали 2 препарата из группы НИОТ (тенофовир и эмтрицитабин) в виде комбинированного препарата. Исследование проходило в 134 центрах 29 стран Европы, Латинской Америки, Африки и Азии [5,6].

883 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ, были рандомизированы на 2 группы: 440 больных, получавших атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 раза в сутки), составили 1 группу, а 443 пациента, получавших лопинавир/ритонавир в виде капсул (400/100 мг 2 раза в сутки) – 2 группу. Через 48 недель терапии и позже 39 больных 2 группы перешли с приема LPV/r в виде капсул на таблетированную форму препарата. В исследование включали больных ВИЧ-инфекцией с уровнем РНК ВИЧ равным или превышающим 5000 копий/мл вне зависимости от количества СD4-лимфоцитов.

Целью исследования было сравнение эффективности 2 схем АРВТ. Согласно нулевой гипотезе исследования эффективность схемы АРВТ, включавшей ATV/r с однократным приемом в сутки, не выше схемы, содержавшей LPV/r с приемом 2 раза в сутки (различия в эффективности менее 10%).

Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ менее 50 копий/мл через 48 недель терапии при использовании (ITT-анализа подтвержденного вирусологического ответа, учитывали всех больных, включенных в исследование, выбывшие пациенты приравнивались к неудаче терапии). Кроме того, учитывали время до потери вирусологического ответа (ITT-TLOVR, РНК ВИЧ > 50 копий/мл после наличия снижения вирусной нагрузки до неопределяемых значений) и долю пациентов с вирусологическим ответом среди больных, завершивших исследование (ОТ-анализ).

Вторичными конечными точками исследования были:

Кроме того, пациенты обеих групп были стратифицированы в зависимости от исходного уровня вирусной нагрузки (ВН больше или меньше 100 000 копий/мл) и географического региона.

В таблице 1 представлены исходные данные пациентов. По исходным характеристикам пациенты обеих групп практически не различались. У половины пациентов до начала лечения регистрировали высокий уровень ВН (РНК ВИЧ > 100 000 копий/мл). У 66 % пациентов был обнаружен ВИЧ-1 субтипа В.

Через 48 недель лечения у 78% и 76% больных обеих групп уровень РНК ВИЧ был менее 50 копий/мл (ITT-анализ). Ответ на лечение был сопоставимым и в подгруппах больных с исходной ВН > 100 000 копий/мл или < 100 000 копий/мл. Таким образом, было доказано, что режим АРВТ на основе ATV/r не менее эффективен, чем режим на основе LPV/r. Увеличение количества CD4-лимфоцитов по сравнению с исходным числом также было сравнимым в обеих группах: средний прирост CD4 клеток составил 203 клетки/мкл в 1 группе (ATV/r) и 219 клеток/мкл во 2 группе (LPV/r) пациентов (абсолютная разница – 16,4; 95% ДИ – 35,9–3,1). Прервали лечение 9% пациентов, получавших ATV/r, и 13% – LPV/r. В каждой группе умерло по 4 пациента [5].

Причины для прекращения терапии были определены исследователями, а не установлены протоколом. Частота нежелательных явлений, обусловивших прекращение лечения, была низкой в обеих группах – 2% для ATV/r и 3% для LPV/r. 1% пациентов в обеих группах был потерян из-под наблюдения. Лечение было прекращено в связи с недостаточной эффективностью в 1% и 2% случаев, соответственно. Низкую приверженность терапии отметили у 1% и 2% больных, а <1% и 3%, соответственно, отозвали свое информированное согласие.

В таблице 2 представлены результаты эффективности терапии через 96 недель лечения. У больных, получавших ATV/r, спустя 96 недель лечения вирусологическая эффективность схемы АРВТ была несколько выше. Доля пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ (< 50 копий/мл) составила 74% у больных 1 группы и 68% – у 2-й (p<0.05). Анализ вирусологической эффективности лечения в зависимости от исходного количества CD4-лимфоцитов позволил выявить наибольшие различия у пациентов обеих групп. Так, у больных с количеством CD4-лимфоцитов менее 50 клеток/мкл до начала лечения, через 2 года терапии схемой АРВТ, включавшей ATV/r, в 78% случаев уровень РНК ВИЧ был менее 50 копий/мл, тогда как у больных, получавших LPV/r – только в 58% (ITT-анализ). Подобные различия в эффективности терапии 2 групп пациентов связаны с большей частотой прерывания лечения у больных 2 группы. Среди больных с исходно низким содержанием CD4-клеток (менее 50 клеток/мкл) частота выбытия из исследования составила 16% и 33%, соответственно. Анализ вирусологической эффективности среди пациентов, завершивших 96 недель лечения (ОТ-анализ), показал равную эффективность обеих терапевтических режимов (89% и 88% пациентов имели уровень РНК менее 50 копий/мл) [6].

Частота вирусологической неудачи лечения (отсутствие снижения ВН до неопределяемых значений или повышение ее после достижения уровня менее 50 копий/мл) составила 6% у больных 1-й группы и 7% – второй (28 и 29 пациентов, соответственно). У 26 больных каждой группы, имевших вирусологическую неудачу лечения, оценка резистентности ВИЧ методом генотипирования была проведена как до начала АРВТ, так и после 96 недель терапии [6].

Лишь у 1 больного, получавшего лечение ATV/r, регистрировали появление главных мутаций к ИП (V32I, M46I, L90M). У 1 больного 2-й группы до начала терапии отметили наличие главных и малых мутаций к ИП (V32I, I54IV, V82VA, L90M L10LI, A71I, G73GS, L89V), а также снижение чувствительности ВИЧ к лопинавиру (LPV FC 6.09) методом фенотипирования. Появившиеся в процессе лечения дополнительные малые мутации к ИП (L10V, V11I) привели к развитию резистентности ВИЧ к лопинавиру (LPV FC 69). Наиболее часто обнаруживали мутацию M184I/V в гене обратной транскриптазы ВИЧ (у 5 и 7 больных, соответственно), обуславливающую развитие резистентности вируса к ламивудину и эмтрицитабину. Кроме того, еще у 1 пациента 1 группы выявили мутацию K65R, обеспечивающую устойчивость ВИЧ к тенофовиру.

Увеличение количества CD4-лимфоцитов через 96 недель лечения (по сравнению с исходными данными) составило в среднем 268 и 290 клеток/мкл, соответственно (разница 21.2 клетки/мкл; 95% CI: -43.3-0.9) [6].

Переносимость схем АРВТ в целом была неплохой. Серьезные нежелательные явления (НЯ) имели место у 63 пациентов (14%) 1 группы и 50 (11%) – второй. Прервало лечение 16% и 21% пациентов, соответственно. Вместе с тем, прекратило лечение из-за развития НЯ только 13 пациентов 1 группы и 22 – второй. Нежелательные явления 2-4 степени тяжести имели место у 30-32% больных обеих групп. У 4% больных 1 группы отмечали появление желтушного окрашивания кожных покровов (у больных 2 группы не наблюдали). Повышение уровня общего билирубина 3/4 степени токсичности (> 2,5 раза выше верхней границы нормы, ВГН) регистрировали у 44% пациентов, получавших ATV/r (у больных 2 группы – менее 1%). Вместе с тем, только 3 пациента прекратили терапию из-за развития желтухи или гипербилирубинемии, причем во всех случаях это произошло до 48 недели АРВТ [6].

В группе больных, леченных LPV/r, наиболее частым НЯ было развитие диареи. Так, диарею 2-4 степени тяжести наблюдали у 12% пациентов второй группы и лишь у 2% – первой. 7 больных 2 группы прекратили лечение из-за развития диареи, причем 2 человека – после 48 недель терапии. 96 пациентов (22%) 2 группы должны были принимать антидиарейные препараты. Среди больных 1 группы таких пациентов было существенно меньше – 39 человек (9%).

Жалобы на появление тошноты предъявляло 4% и 8% больных, соответственно. Повышение уровней АСТ и/или АЛТ 3 и более степени токсичности (более чем в 5 раз выше ВГН) обнаруживали у 3% больных, получавших ATV/r и 1-2% – леченных LPV/r.

Наиболее существенные различия между пациентами обеих групп были выявлены в изменении показателей липидного обмена. Так, через 96 недель лечение повышение уровня холестерина ≥ 240 мг/дл (≥ 6.22 ммоль/л) имело место у 11% больных 1 группы и у 25% – 2-й, а уровня триглицеридов ≥ 751 мг/дл (≥ 8.49 ммоль/л) – менее чем у 1% и у 4%, соответственно [6].

В таблице 3 представлены данные динамики уровней липидов крови в процессе АРВТ.

У больных 1 группы увеличение средних уровней холестерина, не липопротеидов высокой плотности (не-ЛПВП) и триглицеридов было значительно менее выраженным (p< 0.0001), чем у пациентов 2 группы. В тоже время достоверных различий в изменении содержания липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП) у больных обеих групп зарегистрировано не было.

Увеличение уровней липидов, исследованных натощак, на одну и более категорию, в соответствии с национальной образовательной программой по холестерину США (National Cholesterol Education Program, NCEP), у больных, получавших ATV/r, имело место в 16% (холестерин), 32% (ЛПНП) и 23% случаев (триглицериды), тогда как у пациентов, получавших LPV/r – в 29%, 40% и 49% случаев, соответственно.

Среди больных 1 группы спустя 2 года лечения доля пациентов, имевших повышенный индекс атерогенности (соотношение холестерина и ЛПВП более 5), уменьшилась с 23% до 17%, тогда как у больных 2 группы доля таких пациентов не изменилась (27%). В процессе АРВТ 2% и 9% пациентам обеих групп были назначены липидоснижающие препараты.

Заключение

Схема антиретровирусной терапии, включающая 2 НИОТ (тенофовир и эмтрицитабин) и «усиленный» ритонавиром атазанавир, с однократным приемом препаратов в сутки в течение 48 недель лечения также эффективна у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ, как и схема, содержащая 2 НИОТ (TDF+FTC) и ИП (лопинавир/ритонавир) с приемом 2 раза в сутки. При применении ITT-анализа через 96 недель терапии вирусологическая эффективность схемы на основе ATV/r была несколько выше (особенно у пациентов с исходно низким количеством CD4-лимфоцитов), чем схемы на основе LPV/r, поскольку при применении последней схемы доля пациентов, выбывших из исследования, была выше. Вирусологическая эффективность, оцененная среди больных, завершивших исследование (ОТ-анализ), была одинаковой в обеих группах пациентов (через 96 недель терапии 89% и 88% пациентов имели уровень РНК менее 50 копий/мл). Иммунологическая эффективность 2 схем АРВТ также была сопоставимой – прирост количества CD4-лимфоцитов через 96 недель лечения (по сравнению с исходными данными) составил в среднем 268 и 290 клеток/мкл, соответственно. Частота развития вирусологической неудачи лечения была невысокой в обеих группах пациентов, а развитие резистентности ВИЧ (в основном к эмтрицитабину) регистрировали лишь у единичных пациентов.

Переносимость обеих схем АРВТ была неплохой, однако, у пациентов, получавших ATV/r, частота развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта была существенно ниже (тошнота – 4% и 8%, диарея – 2% и 12%, соответственно). Наиболее частым НЯ в группе пациентов, леченных ATV/r, было развитие желтушного окрашивания кожных покровов и/или гипербилирубинемия, которые обусловили прерывание лечения лишь у 3 из 440 больных.

Применение схемы АРВТ на основе ATV/r оказывало значительно меньшее влияние на параметры липидов крови. Через 96 недель терапии увеличение (по сравнению с исходными данными) средних уровней холестерина, не-ЛПВП и триглицеридов было достоверно выше у пациентов, получавших LPV/r.

Результаты исследования CASTLE убедительно показали, что режим АРВТ с однократным приемом препаратов в сутки, включающий TDF/FTC и ATV/r, может быть схемой выбора для больных ВИЧ-инфекцией, впервые получающих антиретровирусную терапию.

Литература

  1. Клинические рекомендации. ВИЧ-инфекция и СПИД. Под ред. В.В. Покровского. Москва.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 128 с.
  2. Кравченко А.В. Современные подходы к началу высокоактивной антиретровирусной терапии и выбор оптимальной схемы лечения первой линии //Фарматека, 2008.- №19 [173].- С.79-83.
  3. European AIDS Clinical Society Issues New Guidelines for Treatment of HIV, October, 2008 (http://www.hivandhepatitis.com).
  4. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents //Developed by the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) November 3, 2008 (http://AIDSinfo.nih.gov).
  5. Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet. 2008;372:646-655.
  6. Molina JM, Andrare-Villanueva J, Echevarria J, et al. Atazanavir/ritonavir vs lopinavir/ritonavir in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: CASTLE 96 week efficacy and safety. Program and abstracts of the 48th Annual ICAAC/IDSA 46th Annual Meeting; October 25-28, 2008; Washington, DC. Abstract H-1250d.
Таблица 1. Данные пациентов до начала АРВТ.
ПоказателиATV/r (n=440)LPV/r (n=443)
Мужчины (%)6969
Возраст, медиана, годы (разброс)34 (19-72)36 (19-71)
Стадия С (классификация СDС), %45
РНК ВИЧ, медиана, log10 копий/мл (разброс)5.01 (2.60-5.88)4.96 (3.32-5.88)
РНК ВИЧ ≥ 100,000 копий/мл, %5151
CD4+ клетки, медиана (разброс) клеток/мкл205 (2-794)204 (4-810)
CD4+ клетки < 50 клеток/мкл, %1311
Ко-инфекция HBV/HCV, %1412

Таблица 2. Эффективность АРВТ через 96 недель лечения.
Доля больных с РНК ВИЧ < 50 копий/мл, %ATV/r
(n = 440)
LPV/r
(n = 443)
Все больные7468
Различие в эффективности, % (95% CI)6.1 (0.3-12.0; P < 0.05)
В зависимости от исходного уровня РНК ВИЧ
     РНК ВИЧ < 100,000 копий/мл7570
     РНК ВИЧ ≥ 100,000 копий/мл7466
В зависимости от исходного числа CD4+ клеток
     < 50 клеток/мкл7858
     50-100 клеток/мкл7169
     100-200 клеток/мкл7170
     ≥ 200 клеток/мкл7669

Таблица 3. Изменение уровней липидов крови через 96 недель АРВТ.
ЛипидыИзменение средних уровней липидов
через 96 недель АРВТ
по сравнению с исходными значениями, %
Различия между группами,
% (95% CI)
P
ATV/r
(n = 441)
LPV/r
(n = 437)
Холестерин1325-8.9 (от -11.6 до -6.1)<0.0001
ЛПНП1417-1.7 (от -5.9 до 2.6)>0.05
ЛПВП2129-5.5 (от -10.0 до -0.8)>0.05
Не-ЛПВП1123-9.7 (от -13.0 до -6.3)<0.0001
Триглицериды1350-24.5 (от -29.9 до -18.8)<0.0001

Резюме

В статье представлены результаты исследования CASTLE. У 883 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусную терапию (АРВТ), было проведено сравнение эффективности и безопасности 2 терапевтических, включавших 2 НИОТ (тенофовир и эмтрицитабин) и «усиленный» ИП (атазанавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир). Через 96 недель лечения (ITT-анализ) вирусологическая эффективность схемы на основе ATV/r была несколько выше (особенно у пациентов с исходно низким количеством CD4-лимфоцитов), чем схемы на основе LPV/r, поскольку при применении последней схемы была выше доля пациентов, выбывших из исследования. Иммунологическая эффективность 2 схем АРВТ также была сопоставимой. Частота развития вирусологической неудачи лечения была невысокой в обеих группах пациентов, а развитие резистентности ВИЧ (в основном к эмтрицитабину) регистрировали лишь у единичных пациентов.

Переносимость обеих схем АРВТ была неплохой, однако, у пациентов, получавших ATV/r, частота развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта была существенно ниже. Применение схемы АРВТ на основе ATV/r оказывало значительно меньшее влияние на параметры липидов крови. Через 96 недель терапии увеличение (по сравнению с исходными данными) средних уровней холестерина, не-ЛПВП и триглицеридов было достоверно выше у пациентов, получавших LPV/r.

Результаты исследования CASTLE убедительно показали, что режим АРВТ с однократным приемом препаратов в сутки, включающий TDF/FTC и ATV/r, может быть схемой выбора для больных ВИЧ-инфекцией, впервые получающих антиретровирусную терапию.

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» ВИЧ / СПИД »» Реатаз