Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» ВИЧ / СПИД »» Реатаз
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в журнале:
«Фарматека» 2008, № 4, С. 1-8

Клиническая фармакология атазанавира

В.В. Рафальский
ГОУ ВПО СГМА Росздрава, Смоленск

Атазанавир (ATV) – современный представитель группы ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ, обладающий высокой противовирусной активностью и хорошим профилем безопасности. ATV назначается один раз в сутки, что является важным фактором приверженности проводимой высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). ATV может применяться в составе ВААРТ как единственный ИП и в комбинации с ритонавиром, особенно у пациентов с резистентностью к ИП. Режимы ВААРТ с использованием ATV не уступают по вирусологической и иммунологической эффективности схемам, включающим нелфинавир, эфавиренз и лопинавир/ритонавир. Убедительным доказательством эффективности и безопасности ATV является его включение в современные алгоритмы терапии ВИЧ-инфекции.

Рациональный выбор антиретровирусных препаратов (АРП) – это сложный многогранный процесс, в ходе которого врач должен не только учитывать данные по сравнительной эффективности и безопасности препаратов, но и принимать в расчет потенциальные лекарственные взаимодействия, предполагаемую приверженность пациента к тем или иным режимам терапии, наличие сопутствующих заболеваний [1].

На сегодняшний день ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ являются одним из основных компонентов высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) [2], а их эффективность хорошо изучена в многочисленных клинических исследованиях (КИ). В то же время ИП, аналогично любой другой группе АРП, не лишены недостатков. Для некоторых из них характерно развитие метаболических нарушений, лекарственных взаимодействий, перекрестной резистентности у ВИЧ [3, 4]. Перечисленные проблемы являются стимулом для разработки препаратов с улучшенными свойствами. Одним из новых ИП, способным преодолевать многие из упомянутых проблем, является атазанавир (BMS-232632, Реатаз). В США он зарегистрирован в июне 2003 г. , в России – в марте 2005 г.

Фармакодинамика

Атазанавир (ATV) является мощным высокоселективным ИП ВИЧ-1. Протеаза ВИЧ – фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, что крайне важно для созревания вируса, способного к инфицированию. ИП подавляют репликацию ВИЧ, в т. ч. при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате формируются незрелые вирусные частицы, не способные к инфицированию других клеток. Подобно другим ИП, ATV подавляет сборку вирусных gag и gag-pol полипептидов в ВИЧ-инфицированных клетках и таким образом предупреждает формирование зрелых вирионов.

Константа ингибирования ATV протеазы ВИЧ (Ki) составляет 2,66 нмоль/л, EС50 (концентрация, подавляющая 50 % активности протеазы ВИЧ) – 2,62–5,28 нмоль/л. ATV более активен in vitro, чем индинавир (EС50 – 5,0–28,7 нмоль/л), нелфинавир (EС50 – 6,14–25,90 нмоль/л), ритонавир (EС50 – 43,1–129,0 нмоль/л), саквинавир (EС50 – 5,28–24,80 нмоль/л) и ампренавир (EС50 – 16,6–54,3 нмоль/л). Он способен создавать концентрации, в 6500–23 800 раз превосходящие уровни, необходимые для подавления репликации ВИЧ [5].

Установлен синергизм ATV in vitro с такими ИП, как индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, ампренавир и лопинавир, с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ ставудином, диданозином, ламивудином, эмтрицитабином, тенофовиром, зальцитабином, с ингибитором слияния энфувиртидом, а также с адефовиром и рибавирином [5, 6].

Описано несколько мутаций в протеазе ВИЧ, с которыми связано развитие резистентности к ATV in vitro, – A71V, V32I, L33F, M46I, I84V и N88S. Замена изолейцина на лейцин в позиции 50 аминокислотной последовательности (I50L) является уникальным маркером резистентности к ATV штаммов ВИЧ, выделенных у ранее не леченных пациентов. Подобных замен не было найдено в группах сравнения у пациентов, получавших нелфинавир или эфавиренз [7, 8]. Замена I50L зафиксирована как первичная мутация в гене протеазы ВИЧ у всех ATV-резистентных штаммов у пациентов с отсутствием вирусологической эффективности при назначении ATV в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 недель. У таких штаммов отмечено снижение чувствительности к ATV in vitro в 9,6 раза [8]. Профиль резистентности к ATV, обусловленный заменой I50L, отличается от такового к другим ИП. Для него характерно минимальное изменение чувствительности к индинавиру, лопинавиру, ритонавиру или саквинавиру – не более чем в 0,4 раза. У 13–52 % штаммов с I50L мутацией выявляются дополнительные мутации (A71V, K45R/Q/N, G73S, I64V, M46I/L и V82A), но ни одна из них не проявляется фенотипически [8].

Резистентность ВИЧ к ATV у пациентов, ранее получавших ВААРТ, может развиваться по нескольким направлениям. Мутация I50L встречается у трети больных, впоследствии вызывая вирусологическую неэффективность терапии. Одновременно могут выявляться мутации A71V, K45R, G73S, E34X и L33F [9].

Снижение чувствительности к ATV отмечено при накоплении числа мутаций к другим ИП. Высокая частота перекрестной резистентности к ATV имела место у штаммов ВИЧ, выделенных у пациентов, ранее получавших ИП, а также с выявленной фенотипической и/или генотипической резистентностью минимум к трем или четырем ИП [10–13].

К предикторам вирусологической неэффективности ATV у пациентов, ранее получавших ВААРТ, относят наличие более четырех мутаций в гене протеазы ВИЧ. У таких пациентов уровень РНК ВИЧ к 48-й неделе терапии атазанавиром/ритонавиром (ATV/r) составлял 2,1 log 10 копий/мл, тогда как у пациентов с меньшим числом мутаций протеазы ВИЧ – 1,38 log 10 копий/мл [3, 14]. К факторам риска слабого вирусологического ответа на терапию ATV у пациентов, ранее получавших ВААРТ, является выделение до начала терапии ATV-резистентных штаммов ВИЧ [3, 15].

Предиктором вирусологического ответа на терапию ATV является генотип-ассоциированный коэффициент подавления (ГАКП) – отношение минимальной концентрации препарата в плазме к числу мутаций, определяющих ATV-резистентность [16–18]. У пациентов, ранее получавших ATV, ГАКП является предиктором вирусологического ответа на 12-й и 24-й неделях терапии ATV или ATV/r [3, 17]. Среднее значение ГАКП, сопровождающееся вирусологическим ответом, составляет 262 (от 62 до 417). Оно достоверно коррелирует с вирусологическим ответом на 24-й неделе (отношение шансов [ОШ] – 1,013; р = 0,022) [3, 19].

В связи с тем что минимальная концентрация (Cmin) является фармакокинетическим параметром, определяющим фармакодинамику препарата, он активно используется для прогнозирования вирусологического ответа. Целесообразность использования Cmin установлена в нескольких КИ ATV, проведенных у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее получавших ВААРТ [3, 17, 19]. В ряде работ показана достоверная корреляция между Cmin ATV и вирусологическим ответом к 12-й или 24-й неделе терапии. Определено оптимальное значение этого параметра, составляющее 150–850 нг/мл [3, 14].

Фармакокинетика

ATV в форме сульфата выпускается в капсулах по 100; 150; 200 и 300 м г. После приема внутрь препарат быстро абсорбируется, среднее время достижения пиковой концентрации в плазме (Cmax) составляет 2–3 часа (табл. 1) [3, 6]. Стационарное состояние (steady-state) профиля фармакокинетической (ФК) кривой достигается спустя 4–8 дней от начала приема ATV как у здоровых добровольцев, так и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Особенностью ATV являются способность к кумуляции в организме и достаточно высокая вариабельность ФК параметров [6].

Таблица 1. ФК параметры ATV при достижении стационарного состояния (steady-state) [3, 6]

Категория исследуемых AUC, нг/мл/ч Cmin, нг/мл Cmax, нг/мл Tmax, ч T1/2, ч

ATV 400 мг 1 р/сут

Пациенты с ВИЧ-инфекцией 22262 273 3152 2,0 6,5
Здоровые добровольцы 8263 218 5358 2,5 7,9

ATV 300 мг 1 р/сут + ритонавир 100 мг 1 р/сут

Пациенты с ВИЧ-инфекцией 53761 862 5233 3,0 8,6
Здоровые добровольцы 61435 1441 6450 2,7 18,1

Примечание. AUC – площадь под ФК кривой, Cmin – минимальная концентрация (концентрация препарата перед приемом последующей дозы), Cmax – максимальная сывороточная концентрация, Tmax – время достижения Cmax, T1/2 – период полувыведения.

ATV на 86–89 % связывается с белками плазмы, причем степень связывания не зависит от его концентрации [29]. Объем распределения при достижении стационарного состояния равен 88,8 л [3]. Препарат проникает в сперму и ликвор, создавая концентрации в 7,7 и 166,7 раза ниже, чем уровень в плазме. Однако они превышают EC50 для диких штаммов вируса [30].

Прием ATV с пищей снижает вариабельность его AUC [3, 6], поэтому препарат рекомендуется принимать во время еды.

ATV метаболизируется изоферментом CYP3A системы цитохрома Р450, оказывая на него ингибирующее влияние. Т1/2 ATV при использовании без ритонавира составляет около 7 часов и увеличивается при совместном применении с ритонавиром. Причем у здоровых добровольцев удлинение Т1/2 при добавлении ритонавира выражено сильнее – 7,9 и 18,1 часа, чем у ВИЧ-инфицированных пациентов, – 6,5 и 8,6 часа соответственно. Основным путем элиминации атазанавира является желудочно-кишечный тракт – 79 % (20 % в неизмененном виде).

При легких и среднетяжелых поражениях печени AUC увеличивается на 42 %, а Т1/2 удлиняется с 6,4 до 12,1 часа, поэтому необходима коррекция дозы [6].

Величины Cmax и Cmin ATV у беременных женщин достоверно не отличались от аналогичных параметров у тех же пациенток после родов. Соотношение концентрации препарата в пуповинной крови и крови матери составило 1,0 : 7,7 [31].

Одним из способов достижения более стабильных результатов использования АРП, в т. ч. и ATV, является терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). Его применение исходит из необходимости достижения и поддержки определенной концентрации препарата в крови, позволяющей эффективно подавлять репликацию ВИЧ. Наибольшее значение имеет определение Cmin, целевым значением которой, по мнению экспертов, является 150 нг/мл [32]. Несмотря на то что обоснованность использования ТЛМ, особенно в части экономической целесообразности, у некоторых ученых вызывает сомнения, во многих странах Европы ТЛМ стал обязательной процедурой при терапии пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Лекарственные взаимодействия

Основные лекарственные взаимодействия, которые могут потребовать модификации дозы ATV или одновременного назначения другого препарата, приведены в табл. 2. В связи с тем что для абсорбции ATV необходима кислая среда, назначение лекарственных средств, понижающих кислотность желудочного сока, может привести к снижению растворимости/абсорбции ATV и его концентрации в крови. Поэтому прием ATV совместно с антацидами должен быть разделен по времени на 2, а с Н2-блокаторами – на 12 часов. Сочетание атазанавира с ингибиторами протонной помпы не рекомендовано [6]. Механизм взаимодействия ATV и тенофовира на сегодняшний день окончательно не выяснен [33]. В то же время использование комбинации ATV с ритонавиром позволяет избегать значительных колебаний ФК [3].

Таблица 2. Основные лекарственные взаимодействия ATV [3, 6]

Взаимодействующий препарат Дозы Изменение ФК ATВ Изменение ФК взаимодействующего препарата Примечания
Атенолол 50 мг 1 р/сут ATV 400 Cmin ↓ 26 % AUC ↑ 25 %
Cmax ↑ 34 %
Не требуется модификации дозы. Другие β-блокаторы не исследовались
Кларитромицин 500 мг 2 р/сут ATV 400 AUC ↑ 28 % AUC ↑ 94 %
Cmax ↑ 50 %
Снизить дозу кларитромицина на 50 % или использовать альтернативные антибиотики
Диданозин суспензия 200 мг + ставудин 40 мг (одновременно с ATV) ATV 400 AUC ↓ 87 %
Cmax ↓ 89 %
Cmin ↓ 84 %
Не отмечено Принимать диданозин натощак, а ATV во время или после еды
Диданозин суспензия 200 мг + ставудин 40 мг (через час после приема ATV) ATV 400 Не отмечено Нет данных
Диданозин кишечно-растворимые капсулы 400 мг ATV 400
ATV/r (300/100)
Не отмечено
Cmax ↑4 %
AUC ↓ 34 %
Cmax ↓ 36 %
AUC ↓ 34 %
Cmax ↓ 38 %
Принимать препараты в разное время
Дилтиазем 180 мг ATV 400 Не отмечено AUC ↑ 125 %
Cmax ↑ 98 %
Cmin ↑ 142 %
Снизить дозу дилтиазема на 50 %
Эфавиренз 600 мг (через 2 часа после ATV/r 300/100) ATV/r (300/100) AUC ↑ 39 % Не изучалось Режим дозирования для пациентов, ранее получавших ВААРТ, не определен. У ранее не получавших АРП рекомендуется следующая схема: ATV/r (300/100) + эфавиренз 600 м г, все препараты 1 р/день
Эфавиренз 600 мг 1 р/сут ATV 400 AUC ↓ 74 %
Cmax ↓ 59 %
Не изучалось
Этинилэтрадиол/норэтистерон ATV 400 Не изучалось Этинил-этрадиол –
AUC ↑ 48 %
Норэтистерон –
AUC ↑ 110 %
Cmax ↑ 67 %
Совместный прием не рекомендуется
Фамцикловир 40 мг 2 р/сут ATV 400 AUC ↓ 41 %
Cmin ↓ 42 %
Не изучалось Приемы разделять по времени на 12 часов
ATV 400 (разделение приема по времени с фамцикловиром) Не отмечено Не изучалось
ATV/r (300/100) AUC ↓ 18 %
Cmin ↓ 28 %
Не изучалось
Кетоконазол 200 мг 1 р/сут ATV 400 Не отмечено Не изучалось Коррекция дозы не определена
Омепразол 40 мг 1 р/сут за 2 часа до приема ATV ATV/r (300/100) AUC ↓ 76 %
Cmax ↓ 72 %
Cmin ↓ 79 %
Не изучалось Совместный прием не рекомендуется
Рифабутин 150 мг 1 р/сут ATV 400 Cmax ↑ 34 % Не изучалось Снизить дозу рифабутина на 25 %
Рифампицин 600 мг ATV/r (300/100) AUC ↓ 57 %
Cmax ↓ 56 %
Cmin ↓ 93 %
Не изучалось Совместный прием не рекомендуется
Тенофовир 300 мг 1 р/сут ATV/r (300/100) AUC ↓ 25 % Не изучалось Рекомендуется схема – ATV/r (300/100) + тенофовир 300 мг во время еды. Не назначать ATV без ритонавира
Тенофовир 300 мг 1 р/сут во 2-й половине дня ATV/r (300/100) в 1-й половине дня AUC ↓ 11 %
Cmin ↓ 20 %
AUC ↑ 37 %
Cmin ↑ 29 %
Тенофовир 300 мг 1 р/сут ATV 400 AUC ↓ 25 %
Cmax ↓ 21 %
Cmin ↓ 40 %
AUC ↑ 24 %
Cmin ↑ 22 %

Применение ATV у здоровых добровольцев в дозе 300 мг совместно с ритонавиром ведет к увеличению Cmax в 1,86, а AUC – в 3,38 раза по сравнению с данными параметрами при назначении 400 мг одного ATV. Это клинически значимое лекарственное взаимодействие обусловлено ингибированием ритонавиром CYP3A, в результате чего замедляется метаболизм ATV. При этом его Cmin возрастает в 5–7 раз [29].

Клиническая эффективность

Эффективность ATV изучалась у двух категорий пациентов: ранее не получавших терапию АРП и получавших ВААРТ. Практически во всех КИ использован базовый режим, состоящий из двух НИОТ и одного из вариантов применения ATV – 400 мг без ритонавира и 300 мг с одновременным назначением ритонавира 100 мг, т. н. усиленный, или бустерный, режим (ritonavir-boosted).

Для изучения клинической эффективности ATV у пациентов, не получавших ВААРТ, выполнено несколько многоцентровых рандомизированных (протоколы AI 424-008, AI 424-007, AI 424-034) и нерандомизированных (протокол AI 424-044) простых или двойных слепых КИ II–III фаз, в которых режимы ВААРТ, содержавшие ATV , сравнивали со схемами, включавшими нелфинавир [23, 24] и эфавиренз [22] (табл. 3).

Таблица 3. Основные клинические исследования ATV [3]
Шифр исследования,
[источник]

 
Сравниваемые режимы терапии (дозы приведены в мг; если не указано, кратность приема 1 р/сут) N До начала терапии После окончания терапии
РНК ВИЧ, log 10 копий/мл число CD4+, кл/мл доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ, % среднее изменение за период лечения
< 50 копий/мл < 400 копий/мл уровень РНК ВИЧ, log 10 копий/мл число CD4+, кл/мл

Рандомизированные КИ у пациентов, ранее не получавших ВААРТ

AI 424-008 [24] ATV 400 + 3TC + d4T 181 4,74 294 35 64 -2,51 +234
ATV 600 + 3TC + d4T 195 4,73 302 36 67 * -2,58 * +243
NFV 1250 2 р/сут + 3TC + d4T 91 4,73 283 34 53 -2,31 +211
AI 424-007
[23]
ATV 200 + DDI + d4T 104 4,72 331 28 61 -2,57 +220
ATV 400 + DDI + d4T 103 4,60 357 36 64 -2,42 +221
ATV 500 + DDI + d4T 110 4,77 361 42 59 -2,53 +208
NFV 750 2 р/сут + DDI + d4T 103 4,81 341 39 56 -2,33 +185
AI 424-034 [22] ATV 400 + ZDV 300
2 р/сут + 3TC 150
2 р/сут
404 4,87 286 32 70 -2,70 +176 **
EFV 600 + ZDV 300
2 р/сут + 3TC 150
2 р/сут
401 4,91 280 37 64 -2,70 +160

Нерандомизированные КИ у пациентов, ранее не получавших ВААРТ

AI 424-044 [27] ATV 400 + 3TC + d4T 139 1,76 472 60 83   +44
ATV 600 + 3TC + d4T 144 1,69 524 56 85   +43
NFV → ATV 400 + 3TC + d4T 63 1,78 543 60 87   +29

Рандомизированные КИ у пациентов, ранее получавших ВААРТ

AI 242-045 [25] ATV/r 300/100, TFV 300 + НИОТ 120 4,44 317 38 56 -1,93 +110
ATV 400 + SQV 1200 + TFV 300 + НИОТ 115 4,42 286 26 38 -1,55 +72
LPV/r 400/100
2 р/сут + TFV 300 + НИОТ
123 4,47 283 46 58 -1,87 +121
AI 424-043 [26] ATV 400 + 2 НИОТ 150 4,18 288 37 48 -1,59 +112
LPV/r 400/100 2 р/сут + 2 НИОТ 150 4,25 256 53 68 -2,02 +169


Примечание. 3TC – ламивудин, d4T – ставудин, NFV – нелфинавир, DDI – диданозин, ZDV – зидовудин, EFV – эфавиренз, TFV – тенофовир, SQV – саквинавир, LPV – лопинавир. * Р < 0,05. ** Р < 0,001.

ВААРТ в сравниваемых группах включала два одинаковых НИОТ (чаще всего применяли комбинации ламивудин + ставудин или диданозин + ставудин). Различия заключались в используемых ИП или ненуклеозидных ингибиторах обратной транскриптазы (ННИОТ). В отдельных исследованиях пациенты после окончания стандартного 48-недельного курса терапии переводились в открытую фазу для дополнительного 24-недельного наблюдения [24]. Основными критериями оценки эффективности ВААРТ являлись динамика концентрации РНК ВИЧ в сыворотке крови, доля пациентов с определенным уровнем РНК ВИЧ (< 400 или < 50 копий/мл) к моменту окончания терапии и динамика содержания CD4+ лимфоцитов.

В ходе КИ фазы II проведен подбор оптимального режима назначения ATV, поэтому применялись схемы с несколькими вариантами дозирования – 200, 400, 500 и 600 мг без добавления ритонавира [23, 24]. Установлена эквивалентность режимов ВААРТ, содержащих ATV и нелфинавир или эфавиренз (табл. 3) как при стандартном 48-недельном курсе, так и при проведении 24-недельной открытой фазы. В ходе исследований не было выявлено достоверных различий в снижении РНК ВИЧ к 48-й неделе терапии между группами пациентов, получавших режимы ВААРТ с ATV в дозе 200–400 мг и нелфинавирсодержащие схемы ВААРТ [22–24]. В то же время использование схемы ВААРТ с ATV в дозе 600 мг приводило к достоверно большему снижению РНК ВИЧ и увеличению числа CD4+ клеток к 48-й неделе, чем при ВААРТ с нелфинавиром 1250 мг 2 раза в сутки (табл. 3) [24].

Также не выявлено достоверных различий в вирусологической эффективности между группами пациентов, получавших режимы ВААРТ, содержащие ATV или эфавиренз: доли пациентов, у которых к 48-й неделе количество РНК ВИЧ было < 50 копий/мл, составили 32 и 37 % соответственно. Однако анализ динамики количества CD4+ клеток выявил достоверно более высокие значения этого показателя к 48-й неделе лечения у пациентов, получавших ATV (176 клеток/мл), по сравнению с эфавирензом (160 клеток/мл; p < 0,05) [22] (табл. 3).

Интересны результаты сравнения двух режимов ВААРТ у пациентов, ранее не получавших АРП (исследование CASTLE): фиксированной базовой терапии двумя НИОТ (тенофовир/эмтрицитабин) и одного из вариантов назначения ИП – ATV, усиленного ритонавиром, принимаемых 1 раз в день, или лопинавира, усиленного ритонавиром, принимаемых 2 раза в день. Исследование показало, что к 48-й неделе терапии комбинация ATV/r не уступала по противирусной активности ВААРТ, содержавшей LPV/r: доли пациентов с уровнем РНК ВИЧ < 50 копий/мл составили 78 и 76 % соответственно. Динамика восстановления числа CD4+ клеток в исследуемых группах не имела достоверных различий [34].

Эффективность ATV у пациентов, получавших ВААРТ, установлена в двух крупных открытых многоцентровых рандомизированных исследованиях III фазы: AI 424-043 и AI 424-045 [25, 26]. В эти исследования включены больные с отсутствием эффекта ВААРТ на основе ИП: уровень РНК ВИЧ превышал 1000 копий/мл, а число CD4+ клеток было > 50 на 1 мкл.

В исследовании AI 424-043 пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 на две группы. В 1-й группе назначали ATV 400 мг 1 раз в сутки, во 2-й – лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки; в каждой из групп пациенты получали два НИОТ. Установлено, что ATV без ритонавира обладает более низкой противовирусной активностью по сравнению с лопинавиром/ритонавиром: доли пациентов, у которых содержание РНК ВИЧ к 48-й неделе терапии было < 50 копий/мл, составили 37 и 53 % соответственно. В 1-й группе также зарегистрирована менее выраженная динамика восстановления числа CD4+ – 112 клеток/мкл (во 2-й группе этот показатель составил 169 клеток/мкл).

В исследовании AI 424-045 изучена эффективность трех режимов терапии: первый – ATV 300 мг, усиленный ритонавиром 100 мг, + тенофовир 300 мг + НИОТ; второй – ATV 400 мг + саквинавир 1200 мг + тенофовир 300 мг + НИОТ; третий – лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки + тенофовир 300 мг + НИОТ.

Выявлено, что эффективность ATV, усиленного ритонавиром, не уступала комбинации лопинавир/ритонавир: доли пациентов с уровнем виремии ниже 50 копий/мл составили 38 и 46 %, а ниже 400 копий/мл – 56 и 58 % соответственно. По динамике восстановления иммунной системы режим, содержащий ATV/r, также не уступал LPV/r: разница в уровне CD4+ до начала терапии и на 48-й неделе составила 110 и 121 клеток/мкл.

Безопасность и переносимость

С точки зрения безопасности применения ИП важно знать, в какой мере тот или иной препарат может связываться с сериновыми протеазами человека. На модели фетальной сыворотки теленка показано, что способность ATV связываться с протеазами млекопитающих в 2,7–13,4 раза слабее, чем у других ИП, при условии достижения одинаковой противовирусной активности [5, 35].

Важным компонентом метаболического синдрома, часто связанного с использованием ИП-содержащих ВААРТ, является инсулинорезистентность. Одним из основных регуляторов углеводного обмена, с подавлением которого связывают развитие инсулинорезистентности, является мембранный переносчик глюкозы GLUT 4. В исследованиях in vitro показано минимальное влияние или отсутствие воздействия ATV на GLUT 4 [20]. Схема ATV/r в терапевтических концентрациях (3/10 мкмоль/л) также не подавляет его активность [21].

В двух рандомизированных плацебо-контролируемых КИ ATV, назначаемого однократно или в течение нескольких дней, установлено отсутствие индукции инсулинорезистентности [20]. В исследованиях с использованием гиперинсулинемической/эугликемической модели не было выявлено достоверных различий в инсулинстимулированном снижении глюкозы между плацебо, ATV 400 мг и ATV/r 300/100 мг [20].

В ходе исследования AI424-034 у пациентов, не получавших ранее ВААРТ, на фоне терапии ATV не происходило повышения уровней глюкозы или инсулина натощак. Среднее значение этого параметра составляло 5 ммоль/л в начале терапии и 5,2 ммоль/л через 48 недель лечения как в группе пациентов, получавших ATV, так и в группе получавших эфавиренз. Однако за время терапии в группе эфавиренза произошло возрастание уровня инсулина с 9,9 до 11,5 мкмоль/мл (p = 0,04), тогда как в группе ATV повышение с 11,3 до 12,3 мкмоль/мл не было статистически значимым [22].

В КИ было установлено, что ATV в меньшей степени повышает уровень общего холестерина (ОХ), концентрацию липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) по сравнению с нелфинавиром или эфа-вирензом у пациентов, не получавших ВААРТ. Более того, в отдельных исследованиях отмечено достоверное снижение уровней ЛПНП и ТГ натощак при назначении ATV [22, 23]. В большинстве исследований II фазы у пациентов, ранее не получавших ВААРТ, не было выявлено клинически значимых изменений липидного спектра после терапии ATV [23, 24].

В исследованиях, которые предусматривали возможность перехода с режима ВААРТ, содержавшего нелфинавир, на режим с ATV, были выявлены некоторые особенности изменения липидного спектра. У пациентов, продолжавших терапию ATV в рамках открытой фазы исследования AI424-044 в течение 24 недель, не отмечено клинически значимого изменения уровней ОХ и ЛПНП. Доли пациентов, у которых эти показатели на 24-й неделе терапии определялись в пределах нормы, составили 67 и 77 %, тогда как в начале лечения – 72 и 82 % соответственно [27]. Напротив, у пациентов, в открытой фазе протокола получавших нелфинавир, произошло существенное ухудшение показателей липидного обмена, и к 24-й неделе терапии доли больных с удовлетворительными уровнями ОХ и ЛПНП снизились с 66 до 48 % и с 70 до 45 % соответственно [27].

У пациентов, ранее получавших ВААРТ, одним из компонентов которой являлся ATV, уровень липидов обычно возвращался к норме, тогда как у больных, получавших режимы, основанные на LPV/r, таких изменений отмечено не было [25, 26]. Причем, как показано в исследовании AI424-045, положительный эффект режимов ВА-АРТ, содержавших ATV, сохранялся минимум в течение 96 недель [3].

Эффективность перевода пациентов с гиперлипидемией на режимы ВААРТ, содержавшие ATV, выявлена по крайней мере в двух исследованиях программы “раннего доступа к препарату” [3, 28]. Эти программы были разработаны с целью обеспечения возможности ВИЧ-инфицированным пациентам получать ATV в рамках КИ до его официальной регистрации. В одном из исследований пациентов с гиперлипидемией переводили на режим ВААРТ, включавший ATV/r. Спустя 6 месяцев терапии отмечено достоверное (p < 0,05) снижение уровней ОХ, ТГ и ЛПНП – на 13, 21 и 14 % соответственно [28].

ATV в целом хорошо переносится как пациентами, ранее получавшими ВААРТ, так и теми, кто никогда не принимал АРП [22–24]. Существенной разницы в профиле безопасности и переносимости ATV, используемого с ритонавиром или без него, установлено не было [3].

В исследованиях II фазы у пациентов, не получавших ранее ВААРТ, частота отмены противовирусной терапии была приблизительно одинаковой у пациентов, принимавших ATV (4–6 %) и получавших препараты сравнения – эфавиренз (8 %), нелфинавир 750 мг 3 р/сут (7 %) или 1250 мг 2 р/сут (3 %) [22–24]. Нежелательными явлениями (НЯ), приводившими к отмене ВААРТ, в группе пациентов, получавших ATV, были липодистрофия и лактоацидоз [23, 24].

В исследованиях у пациентов, ранее получавших ВААРТ, частота отмены противовирусной терапии была в целом ниже и практически не отличалась от таковой в группах ATV (2–4 %) и LPV/r (2–6 %) [25, 26].

В ходе исследований II и III фаз у пациентов, не получавших ВААРТ, наиболее частыми среднетяжелыми или тяжелыми НЯ при применении ATV являлись желтуха, иктеричность склер, тошнота или высыпания.

Безопасность и переносимость ATV, назначаемого с ритонавиром или без него, во многом схожи с переносимостью комбинации LPV/r [25, 26]. В исследовании AI 424-045 не было выявлено различий в частоте развития таких среднетяжелых и тяжелых НЯ, как липодистрофия (4–5 %), тошнота (3–8 %), рвота (0–4 %), периферическая невропатия (1–3 %), слабость (1–3 %), высыпания (0–3 %), между указанными группами пациентов. Диарея развивалась достоверно чаще при использовании ВААРТ, включавшей LPV/r (11 %), по сравнению с режимом, содержавшим ATV/r (3 %) [25].

Удлинение интервала PR на ЭКГ отмечено у 6, 5, 3 и 10 % пациентов, получавших терапию ATV, LPV/r, эфавирензом и нелфинавиром соответственно. Распространенность случаев удлинения интервала QT у 1793 пациентов, принимавших ATV, была сходна с таковой при использовании ВААРТ, включавшей другие АРП [6]. При этом не зарегистрировано случаев превышения длительности интервала QT более 500 мс.

Наиболее частым лабораторным отклонением у пациентов, получающих терапию ATV, является дозозависимая гипербилирубинемия [3]. Обычно она обратима и очень редко (< 1 %) ведет к отмене терапии [22, 26].

Согласно классификации FDA, оценивающей безопасность лекарств на плод, ATV относится к категории В. Это означает, что, несмотря на отсутствие хорошо контролируемых исследований ATV у беременных женщин, не было выявлено неблагоприятных эффектов препарата в экспериментах на животных в дозировках, в 2 раза превышающих используемые в клинической практике. Данные о проникновении ATV в грудное молоко отсутствуют.

Заключение

Атазанавир – современный представитель ИП ВИЧ, наиболее динамично развивающегося класса АРП. Препарат обладает высокой противовирусной активностью и селективностью in vitro: EC50 составляет 2,62–5,28 нмоль/л, что в 2–5 раз выше, чем у саквинавира или ампренавира. Отличительной чертой ATV является сохранение противовирусной активности при развитии единичных мутаций в гене полимеразы ВИЧ; вирусологическая неэффективность отмечается лишь при развитии более четырех мутаций. ATV плохо связывается с протеазами млекопитающих, что определяет его хороший профиль безопасности. Препарат назначается 1 раз в сутки, что является важным фактором приверженности больного проводимой ВААРТ. ATV может применяться в составе ВААРТ и как единственный ИП в дозе 400 мг, и в комбинации с ритонавиром – 300/100 мг, особенно пациентами, ранее получавшими АРП, у которых развилась резистентность к ИП. Режимы ВААРТ с использованием ATV или комбинации ATV/r не уступают по вирусологической и иммунологической эффективности схемам, включающим нелфинавир, эфавиренз и лопинавир/ритонавир.

Убедительным доказательством эффективности и безопасности ATV является его включение в современные режимы терапии ВИЧ-инфекции. Так, в последних рекомендациях Национальных институтов по здравоохранению США (NIH, 2007) по терапии пациентов с ВИЧ-инфекцией [1] комбинация ATV 300 мг/ритонавир 100 мг + 2 НИОТ – схема выбора при использовании ИП-содержащих режимов ВААРТ. В альтернативной схеме, основанной на ИП, также предлагается использовать ATV, но без ритонавира.

Статья подготовлена при поддержке компании Bristol-Myers Squibb.

ЛИТЕРАТУРА
1. Anonymous Department of Health and Human Services Panel on Antiretroviral Guidelines for Adult and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. 2007:1–143.
2. Piacenti FJ. An update and review of antiretroviral therapy. Pharmacotherapy 2006;8:1111–33.
3. Swainston HT, Scott LJ. Atazanavir: a review of its use in the management of HIV infection. Drugs 2005;16:2309–36.
4. Youle M. Overview of boosted protease inhibitors in treatment-experienced HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother 2007;6:1195–205.
5. Robinson BS, Riccardi KA, Gong Y-F, et al. BMS-232632, a Highly Potent Human Immunodeficiency Virus Protease Inhibitor That Can Be Used in Combination with Other Available Antiretroviral Agents. Antimicrob Agents Chemother 2000;8:2093–99.
6. Bristol-MyersSquibb. REYATAZ® (atazanavir sulfate) Capsules. Prescription Drug Information In: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 USA; 2007.
7. Gong Y-F, Robinson BS, Rose RE, et al. In Vitro Resistance Profile of the Human Immunodeficiency Virus Type 1 Protease Inhibitor BMS-232632. Antimicrob Agents Chemother 2000;9:2319–26.
8. Colonno R, Rose R, McLaren C, et al. Identification of I50L as the Signature Atazanavir (ATV)-Resistance Mutation in Treatmentв-Naive HIV-1-Infected Patients Receiving ATV-Containing Regimens. The Journal of Infectious Diseases 2004;10:1802–10.
9. Colonno R, Parkin N, McLaren C, et al. Pathways to atazanavir resistance in treatment-experienced patients and impact of residue 50 substitutions. In: 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2004; San Francisco (CA); 2004: abstr. 656.
10. Colonno RJ, Thiry A, Limoli K, et al. Activities of Atazanavir (BMS-232632) against a Large Panel of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Clinical Isolates Resistant to One or More Approved Protease Inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2003;4:1324–33.
11. Colonno R, Hertogs K, Larder B, et al. Efficacy of BMS-232632 against a panel of HIV-1 clinical isolates resistant to currently used protease inhibitors. In: 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2000; Toronto (ON); 2000: abstr. 2114.
12. Schnell T, Schmidt B, Moschik G, et al. Distinct cross-resistance profiles of the new protease inhibitors amprenavir, lopinavir, and atazanavir in a panel of clinical samples. Aids 2003; 8:1258–61.
13. Colonno R, Hertogs K, Larder B, et al. BMS-232632 sensitivity of a panel of HIV-1 clinical isolates resistant to one or more approved protease inhibitors. In: 4th International Workshop on HIV Drug Resistance and Treatment Strategies; 2000; Sitges, Spain; 2000: poster. 8.
14. Gianotti N, Seminari E, Guffanti M, et al. Evaluation of atazanavir Ctrough, atazanavir genotypic inhibitory quotient, and baseline HIV genotype as predictors of a 24-week virological response in highly drug-experienced, HIV-infected patients treated with unboosted atazanavir. New Micro-biol 2005;2:119–25.
15. Pellegrin I, Breilh D, Ragnaud JM, et al. Virological responses to atazanavir-ritonavir-based regimens: resistance-substitutions score and phar-macokinetic parameters (Reyaphar study). Anti-vir Ther 2006;4:421–29.
16. Hirsch MS, Brun-Vezinet F, Clotet B, et al. Antiretroviral drug resistance testing in adults infected with human immunodeficiency virus type 1: 2003 recommendations of an International AIDS Society-USA Panel. Clin Infect Dis 2003;1:113–28.
17. Barrios A, Rendon AL, Gallego O, et al. Predictors of virological response to atazanavir in protease inhibitor-experienced patients. HIV Clin Trials 2004;4:201–05.
18. Maillard A, Chapplain JM, Tribut O, et al. The use of drug resistance algorithms and genotypic inhibitory quotient in prediction of lopinavir-ritonavir treatment response in human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor-experienced patients. J Clin Virol 2007;2:131–38.
19. Solas C, Colson P, Ravaux I, et al. The Genotypic Inhibitory Quotient: A Predictive Factor of Ataza-navir Response in HIV-1-Infected Treatment-Experienced Patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;P.
20.Noor MA, Flint OP, Maa JF, et al. Effects of atazanavir/ritonavir and lopinavir/ritonavir on glucose uptake and insulin sensitivity: demonstrable differences in vitro and clinically. Aids 2006;14:1813–21.
21. Kim RJ, Wilson CG, Wabitsch M, et al. HIV Protease Inhibitor-Specific Alterations in Human Adi-pocyte Differentiation and Metabolism. Obesity 2006;6:994–1002.
22. Squires K, Lazzarin A, Gatell JM, et al. Comparison of once-daily atazanavir with efavirenz, each in combination with fixed-dose zidovudine and lamivudine, as initial therapy for patients infected with HIV. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;5:1011–19.
23. Sanne I, Piliero P, Squires K, et al. Results of a phase 2 clinical trial at 48 weeks (AI424-007): a dose-ranging, safety, and efficacy comparative trial of atazanavir at three doses in combination with didanosine and stavudine in antiretroviral-naive subjects. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;1:18–29.
24. Murphy RL, Sanne I, Cahn P, et al. Dose-ranging, randomized, clinical trial of atazanavir with lamivudine and stavudine in antiretroviralnaive subjects: 48-week results. Aids 2003;18:2603–14.
25. Johnson M, Grinsztejn B, Rodriguez C, et al. Atazanavir plus ritonavir or saquinavir, and lopinavir/ritonavir in patients experiencing multiple vi-rological failures. Aids 2005;7:685–94.
26.Cohen C, Nieto-Cisneros L, Zala C, et al. Comparison of atazanavir with lopinavir/ritonavir in patients with prior protease inhibitor failure: a randomized multinational trial. Curr Med Res Opin 2005;10:1683–92.
27. Wood R, Phanuphak P, Cahn P, et al. Long-term efficacy and safety of atazanavir with stavudine and lamivudine in patients previously treated with nelfinavir or atazanavir. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;2:684–92.
28.Mobius U, Lubach-Ruitman M, Castro-Frenzel B, et al. Switching to atazanavir improves metabolic disorders in antiretroviral-experienced patients with severe hyperlipidemia. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;2:174–80.
29. Agarwala S, Russo R, Mummaneni V, et al. Steady-state Quebec (QC) pharmacokinetic (PK) interaction study of atazanavir (ATV) with ritonavir (RTV) in healthy subjects. In: 42nd Interscien-ce Conference on Antimicrobial Agents; 2002; San Diego (CA); 2002: abstr. H-1716.
30. Randall D, Agarwala S, Mummaneni V, et al. Tissue concentrations of atazanavir (ATV) in cerebrospinal fluid, seminal fluid and plasma in HIV + subjects. In: 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2002; San Diego (CA); 2002: abstr. H-1711.
31. Ripamonti D, Cattaneo D, Maggiolo F, et al. Atazanavir plus low-dose ritonavir in pregnancy: pharmacokinetics and placental transfer. Aids 2007;18:2409–15.
32. Slish J, Ma Q, Zingman BS, et al. Assessing the impact of substance use and hepatitis coinfection on atazanavir and lopinavir trough concentrations in HIV-infected patients during therapeutic drug monitoring. Ther Drug Monit 2007;5:560–65.
33. Taburet A-M, Piketty C, Chazallon C, et al. Interactions between Atazanavir-Ritonavir and Te-nofovir in Heavily Pretreated Human Immunodeficiency Virus-Infected Patients. Antimicrob Agents Chemother 2004;6:2091–96.
34. Molina J-M, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. Efficacy and Safety of Once-daily Atazanavir/Ritonavir Compared to Twice-daily Lopinavir/Ritonavir, Each in Combination with Tenofovir and Emtricitabinein ARV-naive HIV-1-infected Subjects: The CASTLE Study, 48-week Results. In: The 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2008; Boston, Massachusetts, USA 2008:37.
35.Drusano GL, Bilello JA, Preston SL, et al. Hollow-fiber unit evaluation of a new human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor, BMS-232632, for determination of the linked pharma-codynamic variable. J Infect Dis 2001;7:1126–29.

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» ВИЧ / СПИД »» Реатаз