Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» ВИЧ / СПИД
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Традиции и новизна в лекарственной терапии ВИЧ-инфекции

Г.А.Галегов
Институт вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН, Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Мировой опыт лекарственной терапии ВИЧ-инфекции, начиная с 1987 г. и по настоящее время, с несомненностью указывает на рост ее эффективности. Это во многом определяется и обоснованным соблюдением традиций в лечении ВИЧ-инфекции, и вводом новых лекарств. Комбинированная терапия ВИЧ-инфекции хорошо это подтверждает, а дальнейшее совершенствование пероральных лекарственных форм антиВИЧ-лекарств во многом определяет возможность реализации и укоренения конкретной схемы комбинированной терапии, сохраняющей высокую эффективность на протяжении ряда лет. Достаточно указать на то, что ретровир (тимазид), Видекс, а также хивид применяются постоянно уже более двенадцати лет. Например, создание новой пероральной лекарственной формы Видекса (однократный суточный прием) "продлевает жизнь" этому ценному традиционному препарату еще в течение многих лет.

В настоящей статье и будут рассмотрены под таким углом зрения два антиВИЧ-лекарства: Видекс (диданозин) -аналог дезоксиаденозина и ставудин (Зерит, d4T) - аналог тимидина.

Видекс (2',3'-дидезоксиинозин) на протяжении двенадцати лет используется для лечения ВИЧ-инфекции и неизменно включается в схемы инициаторной терапии ВИЧ-инфекции. Хорошо известно, что с такими целями его применяют и в нашей стране уже около шести лет.

В химической структуре Видекса имеется "слабое место". Это гликозидная связь, которая соединяет нуклеиновое основание с модифицированным сахарным компонентом. Такая связь очень непрочна (лабильна) в кислой среде (например, в желудке человека), что серьезно снижает поступление препарата в тонкую кишку и, естественно, его биодоступность. В культурах лимфоцитарных клеток Видекс активен в концентрации 0,24-0,60 мг/л, в моноцитарных культурах - 0,002-0,02 мг/л. Для костномозговых клеток Видекс в 90 раз менее токсичен, чем азидотимидин (АЗТ). Проникая в эти типы клеток, Видекс превращается в трифосфорилированные производные дидезоксиаденозина, который терминирует синтез ДНК ВИЧ, естественно являясь ингибитором активности обратной транскриптазы.

Фармакокинетические свойства.

Биодоступность Видекса достигает 40%. Она снижается при приеме препарата с пищей, поэтому его рекомендуется принимать за 30 мин до или через 1 ч после еды. Тмакс при приеме таблеток составляет 0,67 ч, при приеме капсул "Видекс ЕС" -до 2 ч. Период полувыведения из сыворотки крови равен 1,6 ч, Т^2 внутриклеточной концентрации - 25-40 ч. Это очень важно. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет не менее 20% от количества в сыворотке крови. Выводится почками в неизменном виде до 55-58%.

Побочные эффекты.

Периферическая нейропатия -9-20% (для АЗТ 7-14%). Панкреатиты - 4-7% (для АЗТ 3-4%). Диарея - 16-40%, тошнота - 20%, головная боль -20%, увеличение уровня амилазы в сыворотке крови -13-20%, увеличение уровня трансаминаз в сыворотке крови - 6-9%, сыпь - 8-10%.

Резистентность, формирование вируса со сниженной чувствительностью к Индексу в процессе лечения.

Резистентность формируется медленнее, чем к АЗТ. Мутации в кодоне 74 (снижение чувствительности ВИЧ к препарату в 5-26 раз), в кодоне 65 (снижение чувствительности ВИЧ в 3-5 раз). Мутация в кодоне 184 не является критической, как это имеет место у ламивудина. Мутанты с глубокой резистентностью к Видексу изолированы еще не были.

Видекс в составе комбинированной противоретровирусной терапии.

В последние два года препарат применяется в виде капсул "Видекс ЕС" 1 раз в день (!). Этим достигается повышение терапевтической эффективности препарата, снижение выраженности побочных эффектов. Видекс ЕС выпускается в капсулах по 125, 200, 250 и 400 мг, покрытых специальной кислотоустойчивой оболочкой, которая растворяется только в тонкой кишке. Благодаря этому в терапии закрепился однократный прием капсул "Видекс ЕС" по 400 мг. Препарат выпускается и в виде забуференных таблеток по 25, 50, 100 и 150 мг, что также обеспечивает сохранность препарата при его прохождении через желудок. При массе тела пациента более 60 кг Видекс ЕС принимается в капсулах по 400 мг 1 раз в день, забуференные таблетки по 200 мг - 2 раза в день или 400 мг 1 раз в день. При массе тела пациента менее 60 кг применяется Видекс ЕС в капсулах по 250 мг 1 раз в день, забуференные таблетки 12 5 мг 2 раза в день или по 2 50 мг 1 раз в день.

На основании опыта американских врачей Видекс включен в схемы начальной противоретровирусной терапии: например, протеазные ингибиторы индинавир или нелфинавир в сочетании с Видексом, а также ламивудином, Зеритом или АЗТ.

В.В.Покровский и соавт. в фундаментальной монографии по ВИЧ-инфекции также рекомендуют Видекс в тех же схемах, а также в сочетании с ифавиренцем - ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Значительный интерес представляет схема, исключающая протеазный ингибитор и включающая Видекс, фосфазид (никавир) и ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.

Видекс многократно входил в строго контролируемые схемы лечения ВИЧ-инфекции, например Atlantic Study. Видекс применяли 1 раз в день по 400 мг. Учет лечения осуществляли в течение 48 нед. В 1-й группе пациентов применяли индинавир в сочетании с Видексом и Зеритом. Исходные показатели и результаты лечения по этой группе изложены в таблице. Во 2-й группе пациенты получали невирапин в сочетании с Видексом и Зеритом. В 3-й группе пациенты получали ламивудин (ЗТС) в сочетании с Видексом и Зеритом. Во всех трех случаях отмечен терапевтический эффект, но наиболее выраженное снижение вирусной нагрузки наблюдали у пациентов 1-й группы. Аналогичное также глубокое снижение вирусной нагрузки наблюдали и у пациентов с исходно высоким уровнем содержания РНК>56 тыс. копий в 1 мл. Менее 50 копий в 1 мл имело место у 80% пациентов 1-й группы, 56% во 2-й группе и 42% в 3-й группе.

ATLANTIC STUDY 1998-2001.
Обязательное включение Videx (прием 1 раз в день) в качестве компонента тройной терапии ВИЧ-инфекции

Показатель

Результаты через 48 нед терапии

группа 1 группа 2 группа 3

Базовые показатели проявления ВИЧ-инфекции

Индинавир +
Видекс 1 раз в день +
ставудин (100 пациентов)

Невирапин +
Видекс 1 раз в день +
ставудин (89 пациентов)

Эпивир (ЗТС) +
Видекс 1 раз в день +
ставудин (109 пациентов)

Среднее исходное количество CD4+-клеток/мм3

417

394

396

Средняя вирусная нагрузка

4,28 log

4,26 log

4,22 log

>10 000 копий РНК в 1 мл (исходно)

11%

11,2%

15,6%

Полученные результаты по количеству РНК-копий в 1 мл

<50 копий РНК в 1 мл у 92% пациентов

<50 копий РНК в 1 мл у 82% пациентов

<50 копий РНК в 1 мл у 67% пациентов

Увеличение количества CD4+-клеток в 1 мм3

На 120-150 в 1 мм3

На 120-150 в 1 мм3

На 120-150 в 1 мм3

В другом исследовании AL454-152 Видекс применяли в виде капсул "Видекс ЕС" по 400 мг 1 раз в день. Эти результаты представлены на рисунке, из которого следует, что Видекс ЕС в сочетании с Зеритом и нелфинавиром, так же как и АЗТ в сочетании с ламивудином и нелфинавиром, обеспечивает глубокое снижение вирусной нагрузки.

Немаловажным аспектом является включение Видекса в лечение пациентов, инфицированных ВИЧ, исходно имевшим мутацию M184-V. Эта мутация обусловливает высокий уровень резистентности к ламивудину, а также сниженную чувствительность к АЗТ. В ходе клинических исследований The JAGUAR Study было установлено, что Видекс ЕС, включенный в терапию, у такой группы пациентов уже через 12 нед лечения снижает уровень вирусной РНК в плазме крови на 1,35 lg. В схемах лечения, не включавших Видекс, такое снижение было значительно менее выражено.

В педиатрической практике Видекс используют с 1994 г. Например, в течение 36 мес Видекс (монотерапия) применяли у детей в возрасте от 6 до 16 лет. Уже через 6 мес количество CD4+-клеток увеличивалось более чем на 50 в мм3 у 35% детей и поддерживалось на протяжении 3 последующих лет. У остальных детей этой группы Видекс в виде монотерапии эффективно предотвращал снижение количества CD4+-клеток. В составе комбинированной противоретровирусной терапии (например, Видекс ЕС в сочетании с АЗТ и невирапином) применяли у детей в возрасте от 2 до 16 лет. Уже через 4 нед лечения у всех детей уровень вирусной РНК в плазме крови минимально снизился на 1,55 lg, и у 30/6 детей спустя 24 нед оставался на уровне менее 400 копий в 1 мл.

Естественно, что и в 2003 г. Видекс официально рекомендуется в США в качестве компонента наиболее предпочтительных схем комбинированной терапии ВИЧ-инфекции.

В этом году исполняется 10 лет непрерывного применения ставудина (Зерит, d4T) для специфического лечения ВИЧ-инфекции как в виде монотерапии, так и с 1997 г. в составе комбинированной три- и позже тетратерапии. Естественно, что Зерит как нуклеозидный препарат (аналог тимидина) относится к ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ. Он обладает высоким избирательным антиВИЧ-действием (in vitro) от 0,009 до 0,004 мкМ.

Препарат выпускается в капсулах по 15, 20, 30 и 40 мг и в виде капсул "Зерит XR" по 75 и 100 мг, а также в виде раствора 1 мг/мл для перорального приема. У пациентов массой тела более 60 кг применяется 40 мг 2 раза в день и с массой тела менее 60 кг- 30 мг 2 раза в день; в виде капсул "Зерит XR" - 100 мг 1 раз в день.

Так же как и другие антиВИЧ- нуклеозиды, Зерит после троекратного фосфорилирования ингибирует синтез ДНК ВИЧ по терминационному механизму.

Фармакокинетические свойства.

Биодоступность высокая - 86% перорально. Время T1/2 в сыворотке крови составляет 1 ч, внутриклеточно T1/2 - 3,5 ч. В ЦНС проникает 30-40% ставудина (от количества в плазме крови). Почками выделяется 52% препарата, остальное количество - в виде продуктов метаболизма тимидина.

Побочные эффекты.

Из осложнений отмечены явления периферической нейротоксичности (5-15% случаев), явления митохондриальной токсичности и редко увеличение концентрации молочной кислоты в сыворотке и признаки гепатотоксичности, преимущественно у женщин. В связи с этим беременным женщинам не рекомендуется применять ставудин в сочетании с Видексом. Миелосупрессия для Зерита в отличии от АЗТ (также аналога тимидина) не характерна.

Резистентность к Зериту in vitro формируется в несколько раз медленнее, чем к АЗТ. Изоляты ВИЧ от пациентов, резистентных к Зериту, регистрируются в 3 раза реже, чем к АЗТ. Устойчивость ВИЧ к Зериту in vitro определяется мутацией в кодоне 75. In vivo от ВИЧ-пациентов изолируются вирусы, содержащие мутации, снижающие чувствительность ко всем нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы.

Изучение клинической эффективности.

При монотерапии Зеритом в течение 96 нед наблюдается лечебный эффект, выражающийся в снижении вирусной нагрузки на 0,5-0,7 lg, достоверном снижении в плазме крови количества антигена Р24 и увеличении количества CD4+-лимфоцитов на 30-38 в мм3 плазмы; снижалась выраженность вторичных инфекций. Естественно, что в условиях комбинированной терапии, включающей Зерит, лечебный эффект проявлялся в значительно большей степени. Например, в течение 12 нед терапии, включающей Зерит и Видекс, наблюдали снижение вирусной нагрузки в среднем на 1,5 lg, а у 37% пациентов количество вирусной РНК снизилось до уровня ниже 400 копий в 1 мл плазмы крови. Количество СО4-клеток за этот период увеличилось в среднем на 60. При дополнении такой терапии индинавиром количество CD4+-клеток увеличилось на 140 в мм3, а вирусная нагрузка снизилась на 2,16 lg. Терапия, включающая Зерит в сочетании с ламивудином и индинавиром, была высокоэффективной. При лечении в течение года у 85% пациентов уровень РНК был менее 50 копий в 1 мл плазмы. Аналогичные результаты (JS-903) были получены в течение 48-недельной реализации новой схемы, включающей кроме Зерита ламивудин и стокрин (ифавиренц). Эта схема, таким образом, исключала протеазные ингибиторы. У 81% пациентов уровень РНК в плазме был ниже 50 копий в 1 мл.

Так же как и Видекс, Зерит официально рекомендовался в 2003 г. в США в качестве компонента наиболее предпочтительной схемы комбинированной лекарственной терапии ВИЧ-инфекции.

Литература
1. BartlettJG, Gallant JE. Medical Management ofHtV Infection -2003. Published by Johns Hopkins University.
2. Покровский ВВ., Ермак ТЛ, Беляева ВЛ., Юрин ОГ. ВИЧ-инфекция, клиника, диагностика лечения. Ред. В В Покровский. MJ ГЭОТАР-Медицина, 2000.
3. AIDS THERAPY. Eds Dolm R, Masur H, Saag M, Churchill Livingstone, 1999.
4.ГалеговГАРос.мед. вести. 1998;4:43-8.
5- Галегов ГА Consilium Medicum. Экстравыпуск. 2001; 11 -4-
6. Кравченко АВ. Consilium Medicum. Экстравыпуск. 2001; 3-7.

 

ЗЕРИТ и ВИДЕКС в лечении ВИЧ-инфекции

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» ВИЧ / СПИД