Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» ВИЧ / СПИД
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Схемы ВААРТ с применением препаратов 1 раз в сутки

А.В.Кравченко
Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом Минздрава РФ, Москва

Одной из наиболее существенных проблем высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) является приверженность пациентов лечению, т.е. насколько правильно пациент следует рекомендациям врача по применению схем лечения. В настоящее время схем ВААРТ довольно много, так как сейчас в мире используется для лечения пациентов более двадцати препаратов четырех классов. Большинство комбинаций лекарственных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции близко по эффективности. Однако чем меньше таблеток получает пациент, меньше кратность приема препаратов и зависимость от приема пищи или жидкости, тем лучше он выполняет назначенную врачом схему лечения и, соответственно, тем лучше будет эффект. Пропуск приема дозы препаратов может обусловить развитие устойчивости вируса к лекарствам. В этом случае терапия будет неэффективной и врач будет вынужден произвести замену одного или даже всех антиретровирусных препаратов, составляющих данную схему [1, 2].

В последнее время особое внимание специалистов в области терапии ВИЧ-инфекции уделяется схемам ВААРТ с однократным приемом препаратов в сутки. Проведенный в США и Западной Европе опрос пациентов, получающих ВААРТ, показал, что при суточном количестве таблеток 4 или 3 абсолютное большинство пациентов (84 и 93% соответственно) предпочитают принимать их 1 раз в день. Если пациентам необходимо принимать 8 таблеток или более в сутки, то большинство больных (62 и 69% соответственно) хотели бы принимать препараты 2 раза в день [3].

Анализ приверженности пациентов лечению, проведенный с помощью электронных средств в 85 хорошо контролируемых исследованиях в различных областях медицины, убедительно продемонстрировал преимущества приема лекарств 1 раз в сутки. Так, при однократном приеме препаратов в сутки средняя приверженность пациентов лечению составила 79%, при двукратном - 69%, троекратном - 65% и четырехкратном - 51%. Если исследователи учитывали еще и прием лекарств точно в назначенное время, то различия в приверженности были более значительными - 74, 58,46 и 40% соответственно [4].

При большинстве заболеваний лечение является эффективным при приверженности 80%. Однако при использовании ВААРТ эффективности терапии удается добиться только при приверженности, превышающей 95%. В исследовании, проведенном D.Paterson и соавт., у 78,3% пациентов через год лечения уровень РНК ВИЧ был меньше 400 копий/мл, если пациенты принимали более 95% назначенных доз ингибитора протеазы ВИЧ. При приверженности лечению 80-95% снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня имело место только у 40%, а при приверженности менее 80% - у 20% [2].

J.Bartlett и соавт., проведя многофакторный анализ, обнаружили, что вирусологическая эффективность ВААРТ (процент пациентов с уровнем РНК ВИЧ <50 копий/мл) через 48 нед лечения была тесно связана с количеством таблеток, принимаемых пациентом в течение суток. Т.е. чем меньше было количество таблеток в сутки, тем эффективность ВААРТ был выше [5].

Впервые в этом году министерством здравоохранения США представлены рекомендации по режимам ВААРТ для пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, учитывающие суточное количество таблеток. В рекомендациях предпочтение отдается схемам ВААРТ, при которых пациенту необходимо принимать от 3 до 10 таблеток в сутки [1].

Департаментом по контролю качеств пищевых продуктов и лекарственных средств США доказана эффективность однократного прием в сутки следующих препаратов (ноябрь 2003 г.): нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) - диданозин (Видекс ЕС, капсулы по 125, 200, 250 и 400 мг), ламивудин (эпивир, таблетки по 300 мг), эмтрицитабин (эмтрива, капсулы по 200 мг), ставудин (Зерит XR, капсулы по 75 и 100 мг); нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НтИОТ) - тенофовир (виреад, таблетки по 300 мг); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ) - ифавиренц (сустива, таблетки по 600 мг); ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП) - атазанавир (рейатаз, капсулы по 150 и 200 мг), ампренавир, "усиленный" ритонавиром. В ближайшее время будут зарегистрированы для однократного приема невирапин (ННИОТ) и усиленные ингибиторы протеазы (саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир) [1]. Схема, содержащая препараты тенофовир + диданозин (Видекс ЕС) или ламивудин (эпивир) + ифавиренц (сустива), позволяет пациенту принимать минимальное количество таблеток (3 таблетки) 1 раз в сутки. На территории России в настоящее время для однократного приема в сутки зарегистрированы только диданозин (Видекс ЕС) и ифавиренц (стокрин 3 капсулы по 200 мг), поэтому составить полноценную схему ВААРТ с приемом антиретровирусных препаратов 1 раз в сутки пока не представляется возможным. Препарат "Видекс ЕС" (капсулы, растворимые в кишечнике) - первая зарегистрированная в России лекарственная форма, при которой суточная доза антиретровирусного средства представлена в виде одной капсулы. Проведенные исследования (протокол AI454-158) показали одинаковую эффективность Видекса ЕС и диданозина в виде таблеток. Так, 138 пациентов были рандомизированы на 2 группы. Получали Видекс ЕС 72 пациента и таблетки диданозина 66 пациентов. Кроме того, все пациенты получали ставудин и нелфинавир. Через 48 нед лечения отмечено снижение уровня РНК ВИЧ в обеих группах пациентов на 2,62 и 2,35 log10 соответственно. Прирост числа CD4+-лимфоцитов у пациентов составил 120-140 клеток в 1 мкл. Спектр нежелательных явлений и частота их регистрации были схожи у пациентов обеих групп. Вместе с тем только 7% пациентов, получавших Видекс ЕС, прекратили лечение из-за развития нежелательных явлений, тогда как в группе больных, получавших таблетки диданозина, - 20% (р=0,04) [6].

Согласно данным B.Roca и соавт. замена в схеме ВААРТ таблеток диданозина на Видекс ЕС повышала приверженность терапии не менее чем на 8% (р=0,03), что приводило к существенному снижению уровня РНК ВИЧ (р=0,05) [7].

Сотрудники Федерального НМЦ ПБ СПИДом Минздрава РФ принимали участие в многоцентровом международном исследовании AI454-152, в котором изучали эффективность и безопасность схемы ВААРТ, включающей Видекс ЕС с однократным приемом в сутки, ставудин и нелфинавир [8]. В группе сравнения пациенты получали комбивир и нелфинавир. В исследование были включены 511 пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов и рандомизированных на 2 группы. Группу пациентов, получавших Видекс ЕС, составили 258 больных, а группу сравнения - 253 человека. Среднее содержание РНК ВИЧ до начала лечения составило 4,69 log10 и 4,74 log10 копий/мл, среднее количество CD4+-лимфоцитов - 411 клеток в 1 мкл.

Через 48 нед лечения уровень вирусной нагрузки снизился на 2,59 log10 и 2,58 log10 соответственно. Прирост числа CD4+-лимфоцитов составил 156 и 188 клеток в 1 мкл соответственно. Таким образом, обе схемы ВААРТ были эффективны, причем достоверных различий в эффективности выявить не удалось.

При сравнении безопасности данных режимов ВААРТ также были получены сходные результаты. Прекращение лечения вследствие развития нежелательных явлений наблюдали у 9 и 8% пациентов обеих групп. При этом у пациентов, получавших ставудин и Видекс ЕС, чаще отмечали развитие периферической полинейропатии (20 и 8%), тогда как у больных, получавших комбивир, - тошноты (21 и 35% соответственно). Наиболее частым нежелательным явлением (54-56%) у пациентов обеих групп была диарея, обусловленная нелфинавиром. Вместе с тем выраженную диарею (нежелательное явление 3-4-й степени токсичности) регистрировали лишь у 1-2% пациентов.

Схема ВААРТ, включающая Видекс ЕС (400 мг), тенофовир (300 мг) и ННИОТ или ИП, была эффективной как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и у больных, получавших антиретровирусные препараты. Через 24 нед лечения уровень РНК ВИЧ был менее 400 копий/мл у 90 и 66% пациентов соответственно. Количество CD4+-лимфоцитов увеличилось ня 112 и 62 клетки/мкл. Переносимость лечения была неплохой, поскольку лишь 16 из 138 пациентов прервали терапию из-за развития нежелательных явлений, причем с Видексом был связан только 1 случай нейропатии [9].

При исследовании фармакокинетики Видекса ЕС и тенофовира в случае одновременного их назначения было установлено, что максимальная концентрация в плазме крови диданозина существенно увеличивается, в то время как содержание тенофовира практически не меняется. В связи с этим для пациентов с массой тела более 60 кг рекомендуемая доза Видекса ЕС составляет 250 мг при приеме его вместе с тенофовиром (300 мг) [10].

Применение Видекса ЕС в схеме ВААРТ с однократным приемом препаратов в сутки показало высокую эффективность такой комбинации [11]. Так, 34 пациента получали Видекс ЕС, ЗТС и ифавиренц. Через 48 нед лечения у 78% пациентов уровень РНК ВИЧ был менее 50 копий/мл, а прирост числа CD4+-лимфоцитов составил 216 клеток в 1 мкл.

Одной из наиболее перспективных схем ВААРТ с однократным приемом препаратов в сутки является комбинация, включающая Видекс ЕС, ифавиренц (таблетки по 600 мг) и новый препарат эмтрицитабин (ETC - капсулы по 200 мг). Таким образом, суточная лекарственная нагрузка составляет 3 капсулы 1 раз в день. В многоцентровое международное двойное слепое контролируемое исследование ЕТС301Абыл включен 571 пациент [12]. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: 286 больных получали ddl EC + FTC + EFV - 1 -я группа, 285 - ddl EC + d4T + EFV -2-я группа. Медиана исходного уровня РНК ВИЧ была равна 4,9 log10 копий/мл (приблизительно 80 000 копий/мл), среднее количество CD4+-лимфоцитов до лечения составило 318 клеток/мкл. Через 48 нед лечения у 81 и 78% пациентов 1-й группы, у 68 и 59% - 2-й группы уровень РНК ВИЧ был менее 400 и 50 копий/мл соответственно. Прирост числа CD4+-лимфоцитов составил 168 клеток/мкл у больных 1-й группы и 134 клетки/мкл -.2-й. Вирусологическая неэффективность лечения (отсутствие снижения уровня вирусной нагрузки или появление ее вновь после достижения неопределяемого уровня) имела место у 3 и 11% пациентов соответственно. Прекратили лечение вследствие развития нежелательных явлений 7% пациентов 1-й группы и 13% - 2-й. Причем у пациентов 1-й группы реже наблюдали развитие таких побочных эффектов, как диарея, тошнота, периферическая нейропатия, парестезии. В то же время у этих пациентов несколько чаще регистрировали появление миалгии и кашля.

Длительная эффективность этой схемы изучена в исследовании ANRS 091 [13]. 40 пациентов, ранее не принимавших антиретровирусных препаратов, в течение 3 лет получали ddl EC + FTC + EFV. Средний уровень РНК ВИЧ до лечения был равен 4,77 log10 копий/мл, а среднее число CD4+-лимфоцитов - 396 клеток/мкл. Через 36 мес терапии у 75% больных (ITT-анализ, учитывающий всех включенных пациентов, выбывшие пациенты приравниваются к неудаче лечения) вирусная нагрузка была менее 400 копий/мл, а прирост числа CD4+-лимфоцитов составил 311 клеток/мкл. При этом эффективность терапии был одинаковой у больных, имевших до начала лечения уровень РНК ВИЧ больше или меньше 100 000 копий/мл. Только 3 пациента досрочно прекратили лечение из-за развития нежелательных явлений.

Одним из преимуществ схем с однократным суточным приемом лекарств является большая продолжительность циркуляции препаратов в крови. Так, период полувыведения Видекса ЕС составляет от 25 до 40 ч, тенофовира - от 10 до 50 ч, ифавиренца - от 40 до 55 ч. Поэтому если пациент не строго соблюдает время приема препаратов, это не отражается на эффективности лечения [14].

Препарат "Видекс ЕС" эффективен не только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, но и у лиц, имевших неудачный опыт лечения. Для развития резистентности к диданозину необходимо возникновение не менее 6 мутаций обратной транскриптазы ВИЧ. При этом препарат высокоэффективен у пациентов, ранее получавших AZT и ЗТС и имевших мутации в кодонах 41, 215 и 184 [15].

В исследовании AI454-176 "JAGUAR" добавление препарата "Видекс ЕС" к схеме ВААРТ, при которой имела место вирусологическая неудача, позволяло в течение 4 нед уменьшить уровень РНК ВИЧ на 0,61 log10 копий/мл, а у 33 из 110 пациентов снизить вирусную нагрузку до уровня менее 400 копий/мл [16].

Таким образом, применение Видекса ЕС в схемах ВААРТ с однократным приемом препаратов в сутки является высокоэффективным, существенно повышает приверженность пациентов лечению и уменьшает частоту развития нежелательных явлений, связанных с приемом препарата.

Литература
1. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HlV-infected adults and adolescents. http://wwwMvatis.org (accessed 14 July 2003).
2. Paterson D, Swindells S, MohrJ et al Ann Intern Med 2000; 133: 21-30.
3.MoyleG. International JSTD&AIDS 2003; 14 (suppl. 1): 34-6.
4. ClaxtonAJ, CramerJ, Pierce C. Clin Ther2001; 23: 1296-310.
5.BartlettJA,DeMasiR,QuinnJetal.AIDS2001; 15: 1369-77-
6. Schrader S, Sbarma S, Seekins D et al. 8th CROI, February 4-8, 2001, Chicago, US. Poster G185e.
7. Roca B, Lapaebla C, MaderoJ et al. XIVInternational AIDS Conference, 2002, Barcelona, Spain. - Abstr. WeBe5815.
8. GatheJ, Badaro R, GrimwoodA et al. 8th CROI, February 4-8,2001, Chicago, US. Poster G183e.
9. Barrios A, Maida I, P rez-Saleme L et al. 43rdICAAC, September, 2003, Chicago, USA - Abstr. H-847 •
10. Kearney BP, Isaacson E, SayreJ et al. 10th CROI, 203, Boston, USA Poster533.
11.Maggiolo F,Arici C, Gregis GP et al. 42ndICAAC, 2002, San Diego, USA. Abstr. H-163.
12.CahnP,RaflF,SaagMetal. 10th CROI, february 10-14,2003, Boston, USA. Poster 606.
13. Molina JM, Noe E, Raffi F et al. 2nd IAS, Paris, France July 13-16, 2003. Poster 594.
14.Moyle G. InternationalJ STD & AIDS 2003; 14 (suppl. 1): 1-5.
15. Larder BA, Miller V. Antivir Ther 2001; 6 (suppl. 1): 38-9.
16. MokinaJM, MarcelinAG, PavieJ et al. 43rdICAAC, September, 2003, Chicago, USA.Abstract: H-447.
 

 

ЗЕРИТ и ВИДЕКС в лечении ВИЧ-инфекции

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» ВИЧ / СПИД