Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» Антибиотики »» Максипим
 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 

Опубликовано в журнале
Антибиотики и химиотерапия Том 48 № 7'2003

Применение цефепима (Максипим) при лечении тяжелых инфекций мочевыводящих путей

И. И.ДЕРЕВЯНКО

НИИ урологии Минздрава России, Москва

Cefepime (Maxipime) in the Treatment of Severe Urinary Tract Infections

I. I. DEREVYANKO

Research Institute of Urology, Ministry of Public Health of the Russian Federation, Moscow

Проведено сравнительное изучение чувствительности микрофлоры, вьщеленной у больных с осложненными инфекциями мочевыводящих путей, к цефепиму, другим цефалоспоринам, амикацину, ципрофлоксацину и офлоксацину. Идентифицированы микроорганизмы, выщеленные в диагностических титрах (5Х10 4—5X108) от больных, которым назначали цефепим в режиме этиотропной монотерапии. Курс лечения составлял 7—14 дней, суточная доза — 1—2 г. В результате лечения клиническая эффективность цефепима составила 93,2%, бактериологическая — 85,4%.

Ключевые слова: осложненные инфекции мочевыводящих путей, чувствительность возбудителей, цефепим, лечение.

Comparative susceptibility ofmicroflora isolates from patients with complicated urinary tract infections to cefepime, other cephalosporins, amikacin, ciprofloxacin and ofloxacin was studied. Isolates in the diagnostic titers (SX^—SXIO8) from the patients treated with cefepime as etiotropic monotherapy were identified. The treatment course was 7 to 14 days. The daily dose was 1 to 2 g. The clinical and bacteriological efficacies of the cefepime therapy equaled to 93.2 and 85.4 % respectively.

Key words: complicated urinary tract infections, pathogen susceptibility, cefepime, therapy.

Введение

При лечении инфекций мочевыводящих путей (ИМП) особые трудности представляют т. н. осложненные инфекции. Подобные инфекции имеют тенденцию к упорному длительному течению, развитию тяжелых гнойно-септических осложнений, бактериурии, сепсиса. Основную роль при этом играет наличие у больных разного рода обструктивных уропатий или тяжелых сопутствующих заболеваний (сахарного диабета, нейтропении, злокачественных новообразований и др.). Также немалое значение придается увеличению в урологических стационарах количества больных пожилого и старческого возраста, у которых в той или иной степени имеют место иммунодефицит, азотемия и, как следствие этого, проявления полиорганной недостаточности.

В настоящее время пациентов с осложненными ИМП принято делить на две группы в зависимости от прогноза тяжести течения заболевания: пациенты, у которых могут быть устранены факторы риска развития осложненной ИМП в результате лечения (например, удаление конкрементов, катетера); пациенты, у которых данные факторы не могут быть полностью устранены (например, нейрогенный мочевой пузырь, катетер, фрагменты конкрементов). В подобных случаях лечение представляет еще большие трудности.

Цефалоспориновые антибиотики применяются в клинике с начала 60-х годов. За это время синтезировано более 50 препаратов этой группы. В настоящее время цефалоспорины занимают ведущее место при лечении различных инфекций в стационаре. В большинстве случаев им отдается предпочтение в схемах начальной эмпирической терапии инфекций различной локализации.

В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины принято разделять на поколения.

Цефалоспорины I поколения характеризуются высокой активностью преимущественно в отношении грамположительных бактерий. Их активность в отношении грамотрицательных бактерий ограничена ( в основном Exoli, Proteus mirabilis и др) тем, что данные препараты легко подвергаются гидролизу бета-лактамазами.

Цефалоспорины II поколения характеризуются повышенной (по сравнению с цефалоспоринами I поколения) активностью в отношении грамотрицательных бактерий и большей стабильностью к бета-лактамазам. В то же время эти препараты сохраняют высокую активность в отношении грамположительных микроорганизмов. Ограничением применения препаратов II поколения при тяжелых инфекциях является низкая активность в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов (Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Providencia rettgeri, Klebsiella spp., Proteus vulgaris) и природная устойчивость к ним Pseudomonas spp. и Acinetobacterspp,

Появление в практике цефалоспоринов III поколения, обладающих высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий, давало определенные надежды на прогресс в лечении серьезных инфекций в стационаре.

Однако в последнее десятилетие в антимикробной химиотерапии стали отчетливо прослеживаться две тенденции. Первая из них связана с существенным повышением резистентности грамотрицательных микроорганизмов к цефалоспоринам III поколения за счет продукции ими хромосомных бета-лактамаз класса С (встречается у штаммов Enterobacterspp,, Citrobacter spp, и некоторых других микроорганизмов в процессе лечения цефалоспоринами III поколения).

Вторым важным механизмом резистентности микроорганизмов к цефалоспоринам является продукция плазмидных бета-лактамаз расширенного спектра (наиболее часто встречается у штаммов Klebsiella spp. — в 30% случаев), гидролизующих все цефалоспорины III поколения, что определяет их клиническую неэффективность в этих случаях.

Эти две тенденции стимулировали поиск новых антибактериальных препаратов, которые, с одной стороны, позволили бы преодолеть проблему мультирезистентности грамотрицательных микроорганизмов — возбудителей госпитальных инфекций, особенно продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра, и, с другой стороны, обладали бы более высокой активностью в отношении грамположительной флоры. Этот поиск привел к созданию в середине 90-х годов двух новых цефалоспориновых антибиотиков, которые были отнесены к препаратам IV поколения — цефепима и цефпирома [I].

Особенностью химической структуры молекулы цефалоспоринов IV поколения является наличие одновременно отрицательного и положительного зарядов. Цефемовое ядро антибиотиков несет отрицательный заряд. Четвертичный азот циклопентапиридиновой группы несет положительный заряд и придает молекуле биполярную структуру, которая обеспечивает быстрое проникновение антибиотиков через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и соединение с пенициллинсвязывающими белками, что снижает вероятность их гидролиза бета-лактамазами, локализующимися в периплазматическом пространстве. Кроме того, положительный заряд служит проводником молекулы для нахождения благоприятной позиции в пориновом канале бактериальной клетки.

Аминотиазолин-метокси-иминогруппа, прикрепленная в 7 положении цефемового ядра, ведет к более выраженному действию на грамотрицательные микробы и придает устойчивость к бета-лактамазам.

Эти свойства цефалоспоринов ГУ поколения (быстрое проникновение через наружную мембрану бактерий, низкое сродство к бета-лактамазам и эффективное связывание с пенициллинсвязывающими белками) обеспечивают их активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения.

Активность цефалоспоринов IV поколения в отношении грамотрицательных бактерий не уступает или превышает таковую наиболее активных цефалоспоринов III поколения — цефотаксима и цефтриаксона и сравнима с активностью фторхинолонов и карбапенемов.

Активность цефалоспоринов IV поколения в отношении стафилококков сравнима с активностью цефалоспоринов I и II поколений и превосходит активность цефалоспоринов III поколения. Однако цефалоспорины IV поколения, как и цефалоспорины других поколений, не активны в отношении метициллинорезистентных стафилококков [2].

В целом, у цефалоспоринов IV поколения отмечается хорошо сбалансированный спектр действия.

Данные антибиотики плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и поэтому применяются только парентерально. Период полувыведения не зависит от дозы и длительности применения препаратов и составляет около 2 часов. Антибиотики обнаруживаются в крови в терапевтических концентрациях в течение 12 часов после внутривенного введения в дозе 1 и 2 г, что является обоснованием их применения 2 раза в сутки.

Цефалоспорины ГУ поколения в незначительной степени метаболизируются в организме и в неизмененном виде выводятся с мочой. Почечный клиренс составляет 80—90% от общего клиренса.

Данные препараты в незначительной степени связываются с белками плазмы и хорошо проникают в жидкости и ткани организма [3, 4].

Вследствие высокой антимикробной активности цефепим нашел достаточно широкое применение при лечении больных с ИМП, особенно осложненных и в первую очередь — тяжелых госпитальных инфекций. Сравнительная эффективность цефепима и цефтазидима при лечении осложненных ИМП представлена в табл. 1.

Чаще всего сравнивали эффективность цефепима с цефтазидимом при лечении тяжелых ИМП. В ряде работ отмечается практически одинаковая эффективность цефепима по сравнению с цефтазидимом, хотя цефепим применялся дважды в сутки, а цефтазидим — трижды.

Таблица 1. Сравнительная эффективность цефепима (ЦП) и цефтазидима (ЦЗ) при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей [5—13]

Ссылки

Число больных

Препараты

Доза, кратность применения в сутки, длительность лечения

Эффективность, %

клиническая бактериологическая

[5]

19 ЦП 2гх2р, 14 дн. 89,2 71,9
17 ЦЗ 2гх3р, 14 дн. 88,2 60,4
[6] 90 ЦП гх2р, 8,5дн. 94 93

[7]

96 ЦП г х 2р, 14 дн. 71,9 82,4
106 ЦЗ гх2р, 14 дн. 60,4 78,0

[8]

38 ЦП 0,5гх2р; 78,9 90,6
39 ЦП гх2р; 82,1 91,7
37 ЦЗ гх2р. 62,2 80,7

[9]

118 ЦП 0,5 гх2р, 14 дн. 89,2 85,0
62 ЦЗ 0,5 гх2р, 14 дн. 86,0 78,0
[10] 29 ЦП 2 гх2р, 14 дн. 97 93

[11]

42 ЦП 2 гх2р, 14 дн. 79 88
59 ЦЗ 2гх3р, 14 дн. 81 83

[12]

53 ЦП 2гх2р; 88
63 ЦЗ 2гх3р 79

[13]

233 ЦП 0,5гх2р; 63-80 82-94
1гх2р

Таблица 2. Чувствительность (в %) к антибактериальным препаратам микроорганизмов, выделенных от урологических больных

Препараты Enterobacter spp. P.aerugmosa Proteus spp. Kcoli Staphylococcus spp. Enterococcus faecalis
Цефепим 74,1 69,1 67,5 91,5 64,3 33,3
Цефазолин 14,8 15,8 36,8 33,3
Цефотаксим 63,9 21,0 63,2 88,4
Цефтриаксон 51,3 14,5 65,4 75,8
Амикацин 29,2 40,0 53,8 86,6 77,7 14,3
Офлоксацин 49,4 27,8 49,4 93,2 67,5 42,5
Ципрофлоксацин 52,6 43,2 58,6 95,1

Проведенные исследования показали хорошую эффективность, безопасность и переносимость цефепима при лечении ИМП. Все авторы отмечали, что наиболее трудно подвергались элиминации: PMeruginosa, Enterococcus spp.

В настоящем сообщении представлены результаты изучения эффективности цефепима (Максипим, Bristol-Myers Squibb) при применении у больных с тяжелыми инфекциями почек и мочевыводящих путей.

Материал и методы

Лечение цефепимом проводилось 73 пациентам. Возраст больных составлял от 18 до 68 лет. У всех пациентов были осложненные ИМП. У 22 пациентов бьы острый пиелонефрит, у 33 — обострение хронического пиелонефрита, у 18 — обострение хронического простатита. Осложняющими факторами бьыи мочекаменная болезнь, гидронефроз, нейрогенный мочевой пузырь, доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

У всех больных проводили этиотропную монотерапию цефепимом в суточных дозах 1—2 г.

Определение чувствительности возбудителей к цефепиму и другим антибактериальным препаратам выполнялось диско-диффузионным методом на твердых питательных средах с оценкой по критериям NCCLS, США.

Результаты и обсуждение

На первом этапе исследования была определена сравнительная чувствительность уропатогенов к цефепиму и другим антибактериальным препаратам (табл. 2).

При сравнении чувствительности к цефепиму и другим препаратам видно, что основные грамположительные микроорганизмы обладают чувствительностью к цефепиму несколько большей, чем к цефалоспоринам первого поколения (цефазолин). При этом цефазолин значительно уступает в активности цефепиму в отношении грамотрицательной микрофлоры.

Бактериальная чувствительность к цефотаксиму и цефтриаксону (цефалоспоринам третьего поколения) у грамотрицательных микроорганизмов значительно ниже, чем к цефепиму.

При сравнительной оценке бактериальной чувствительности к цефепиму и амикацину видно, что аминогликозид значительно уступает цефепиму по чувствительности к нему грамотрицательной флоры и несколько превосходит его по чувствительности к нему стафилококков.

При сравнительной оценке чувствительности у грамотрицательных микроорганизмов к ранним фторхинолонам (офлоксацин и ципрофлоксацин) и к цефепиму видно, что она в значительной мере ниже к фторхинолонам, чем к цефепиму. Однако уровень чувствительности грамположительных микроорганизмов к офлоксацину не уступает таковому к цефепиму.

Таблица 3. Чувствительность к цефепиму микроорганизмов, выделенных у урологических больных

Микроорганизмы

Число исследованных микроорганизмов

Количество чувствительных микроорганизмов

абс %
E.coli 95 87 91,5
Serratia spp. 27 26 96,2
Proteus spp. 83 56 67,5
Enterobacter spp. 85 63 74,1
Pseudomonas aeruginosa 285 197 69,1
Staphylococcus spp. 56 36 64,3
Enterococcus faecalis 36 12 33,3

Таблица 4. Микроорганизмы, выделенные у больных, получавших лечение цефепимом

Микроорганизм Число исследованных культур
E.coli 14
Serratia spp. 13
Enterobacter agglomerans 10
Citrobacterfreundii 8
Proteus mirabilis 9
Morganella morganii 6
Pseudomonas aeruginosa 5
Staphylococcus epidermidis 11
Enterococcus faecalis Всего 6

82

Разумеется, все вышеизложенное касается флоры, выделенной у больных нашего стационара, где находится на лечении большое количество больных с ИМП, неоднократно подвергавшихся лечению и оперированных в различных лечебных учреждениях.

Затем нами была определена чувствительность наиболее значимых возбудителей инфекции к цефепиму в нашем стационаре (табл. 3).

Обращает на себя внимание высокая чувствительность к цефепиму: у E.coli она достигает 91,5%, у Serratia spp. — 96,2%, у Enterobacter spp. — 74,1%, у Р.aeruginosa — 69,1%. Несколько ниже чувствительность у Proteus spp. — 67, 5%. Отмечена также очень высокая чувствительность к цефепиму у Klebsiella spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Acinetobacterspp., достигающая 95—100%. Из-за малого количества исследований они не вошли в приведенную таблицу.

Необходимо подчеркнуть, что у всех обследованных больных наблюдалась средняя или высокая степень тяжести клинического течения инфекционно-воспалительного процесса, о чем свидетельствовала клиническая картина и данные анализов (высокая степень выраженности клинических симптомов, лихорадка, высокий лейкоцитоз, выраженный сдвиг лейкоцитарной формулы влево и т. п.). Таким образом, исследованные нами случаи были отнесены к тяжелым инфекциям мочевыводящих путей.

Микроорганизмы, выделенные в диагностических титрах (от 5х104 до 5х108 КОЕ/мл) у больных, которым назначали цефепим, представлены в табл. 4.

Курс лечения цефепимом в зависимости от динамики клинической картины составлял от 7 до 14 суток. Суточные дозировки составили от 1 до 2 г. Лечение цефепимом проводилось в виде этиотропной монотерапии.

В результате лечения у 68 из 73 больных получен положительный клинический эффект. Соответственно клиническая эффективность составила 93,2%. Неудовлетворительные результаты в основном были связаны с необходимостью оперативного лечения (пиелонефролитотомия в случаях окклюзирующих конкрементов, декапсуляция, рассечение карбункула почки при деструктивных острых гнойных пиелонефритах и т. п.).

На фоне лечения цефепимом отмечена эрадикация 70 микроорганизмов из 82 выделенных. Следовательно, бактериологическая эффективность составила 85,4%. Персистирование возбудителей после лечения наблюдалось в основном у госпитальных штаммов Р.aeruginosa, Enterobacter spp., E,faecalis.

Заключение

Проведенные исследования показали высокую клиническую и бактериологическую эффективность цефепима при лечении тяжелых осложненных инфекций почек и мочевыводящих путей. Следует подчеркнуть, что цефепим проявляет активность в отношении многих штаммов грамотрицательных бактерий, резистентных к другим цефалоспоринам, аминогликозидам и фторхинолонам.

Таким образом, цефалоспорин IV поколения цефепим является реальной альтернативой цефалоспоринам III поколения и может заменить их в случае осложненных инфекций мочевыводящих путей, вызванных мультирезистентными штаммами грамотрицательных бактерий, а также в качестве средства начальной эмпирической терапии тяжелых госпитальных инфекций.

ЛИТЕРАТУРА
1. Яковлев С. В. Когда нужны цефалоспорины четвертого поколения Антибиотики и химиотер 1999; 11: 4—6.
2. Яковлев С. В. Цефепим — цефалоспориновый антибиотик IY поколения Там же; 7: 32—37.
3. Яковлев В. П. Применение цефепима для лечения больных с тяжелыми госпитальными инфекциями Там же; 11: 37—43.
4. Barradell L. В., Bryson H. M. Cefepime. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Dmgs 1994;
47:471_505.
5. Gentry L. 0., Rodrigue^-Gome^,. Randomized comparison ofcefepime and ceftazidime for treatment of skin surgical wound and complicated urinary infections in hospitalized subjects. Antimicrob Agents Chemoter 1991; 35: 2371-2374.
6. Giamarellou H. Low-dosage cefepime as treatment for serious bacterial infections. J Antimicrob Chemoter 1993; 32: Suppl. В: 123—132.
7. Kumawwa J., Matsumoto Т., Ohkoshi M. et al. Comparative study of cefepime vs ceftasidime for the treatment of complicated urinary tract infections. NishinJ Urol 1992; 54: 970-985.
8. Kumasawa J., Matsumoto Т., Tanaka M. et al. Dose-finding study of cefepime for the treatment of complicated urinary tract infections. Ibid;
285-298.
9. Sharifi R., Geckler R., Childs S. Treatment of urinary tract infections:
selecting an appropriate broad-spectmm antibiotic for nosocomial infections. Am J Med 1996, 100: 6A: 76S-82S.
10. Mouton Y., Chidiac C., Humbert G., Leroy J. et al. A non-comparative multicentre study ofcefepime in the treatment of serious bacterial infections. J Antimicrob Chemother 1993; 32: Suppl В: 133—140.
11. Hoepelman A. I., Kieft H., Aoun M. et al. International comparative study of cefepime and ceftazidime in treatment of serious bacterial infections. J Antimicrob Chemother 1993; 32: Suppl В: 175-186.
12. Hollow ay W. J. Clinical application of a new parenteral antibiotic in the treatment of severe bacterial infections. Amer J Med 1996; 100: Suppl 6A: 52-59.
13. Matsumoto Т., Tanaka M., Kumasawa J. et al. Bacteriological and clinical study of cefepime for urinary tract infection. Chemotherapy/ Tokyo. 1991; 39: Suppl. 2: 496-501.

 Здоровый образ жизни с современными технологиями Соглашение об использовании 
o1
Справочник »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» Антибиотики »» Максипим